Meridianen in metabolisch perspectief

      Karin Krommenhoek

 

Regulier beschouwd is een meridiaan geen geaccepteerd begrip en niet aan te wijzen in het lichaam als een fysieke structuur. Binnen de traditionele Chinese geneeswijzen worden meridianen beschouwd als een verzameling van met elkaar samenhangende kenmerken. De verticale lijn waarmee een meridiaan meestal mee wordt afgebeeld op het lichaam is een abstractie is van deze kenmerken. Ik wil graag een beeld geven hoe meridianen zouden kunnen ontstaan, gebruik makend van de reguliere Westers-Medische biochemie en fysiologie. Een technisch verhaal. In het verhaal is ook veel aandacht voor de polsdiagnose, omdat deze informatie geeft, een bijdrage aan de te volgen strategie. Bovendien geeft de polsdiagnose soms al snel een indicatie of de behandeling op het goede spoor zit. Voor het mechanisme van acupunctuur, kan de pols aanwijzingen geven. Er worden een drietal toepassingen van acupunctuur beschreven in deze context. Maar het startpunt in de gedachtegang vormen de mitochondria. Het immuunsysteem en de hersenen komen ook aan bod. De inhoud van dit verhaal is geschreven aan de hand van persoonlijke inzichten. Gedeeltelijk is het wetenschappelijk onderbouwd, gedeeltelijk bestaat het uit hypotheses. De biochemie en fysiologie is voor mij toegankelijk vanuit mijn achtergrond, de universitaire studie Moleculaire levenswetenschappen, en vanuit mijn neurofysiologisch gerichte promotieonderzoek. Het is op geen enkel moment de bedoeling om hiermee medisch advies te verstrekken, of een medische diagnose te stellen. Ik wijs dan ook elke verantwoordelijkheid hieromtrent af. De manier waarop ik acupunctuur uitoefen in mijn praktijk, is gebaseerd op protocollen volgens de Traditionele Chinese Geneeswijze, zoals deze onderwezen wordt op de door mij in 2011 afgeronde acupunctuur opleiding en in 2008 afgeronde Shiatsu opleiding.

 

 

Inhoud:

  1. Meridianen, gedrag en mitochondria                                                                                                
  2. Mitochondria invloed op warmte (koper), energie (magnesium) en bepaalde bouwstoffen (zink)           
  3. Locatie van de been meridianen en variatie in omgevingstemperatuur en spiergebruik                       
  4. Cofactoren koper zink en magnesium  beinvloeden biochemie tijdens jagen, eten en slapen         
  5. Circadiaans ritme in koper-, zink en magnesiumionen in bloedsomloop en in hersenen                 
  6. Evolutie: ontstaan van rol van zinkionen en koperionen in het organisme                                           
  7. Kwaliteit van bindweefsel rond een acupunctuurpunt                                                                   
  8. Polsdiagnose                                                                                                                                    
  9. Lever: invloed op energie (Qi) in de meridianen                                                                             
  10. Een paar toepassingen van acupunctuur bij  pijn, opvliegers, depressie, zwangerschapswens        
  11. Neurofysiologie bij acupunctuur         
  12. Voorstel voor een werkingsmechanisme van acupunctuur

 

  1. Bijlage:

  2. Tongdiagnose

  3. Ontstaan van lichaamskaart op de oorschelp
  4. Fysiologie van mitochondria
  5. Metallothioneine en circadiaans ritme
  6. Macrofagen en wondgenezing, rol van koper en zink
  7. Wei qi
  8. Slaapspindels en acupunctuur

 

Literatuur                                                                                                                                                        

 

 

 

 

1. Meridianen, gedrag en mitochondria

Een manier om tegen meridianen aan te kijken is om ze te beschouwen als een hoofdroute van immuuncellen. Bepaalde immuuncellen inspecteren continu het lichaam, waarbij ze zich blijven verplaatsen. Gedrag leidt tot gebruik van een set spieren. Gebruik van deze spieren leidt lokaal tot slijtage, langs de set spieren die tijdens een bepaald gedrag actief is, en het lichaam in beweging zet, en een - gewenste - balansverandering geeft. We onderscheiden hier drie soorten bewegingsrichtingen: naar voren (eten, informatie verzamelen), naar achteren (overgang van staan naar liggen om te gaan slapen, of juist opstaan), en naar opzij, afwisselend naar links en naar rechts bewegen (jagen, orienteren). Verderop in de tekst zal worden beschreven dat dit past bij drie grote meridianen: respectievelijk: maagmeridiaan aan de voorkant, blaasmeridiaan aan de achterkant en galblaasmeridiaan aan de zijkanten van het lichaam. Zie Figuur 1. Na een bepaald gedrag zijn de set betrokken spieren, langs een meridiaan vermoeid en wat versleten. Deze slijtage trekt immuun cellen aan, de route van immuun cellen beinvloedt. Behalve spieren, speelt bindweefsel ook een belangrijke rol, om krachten tijdens de beweging op te vangen, en is bindweefsel ook onderhevig aan slijtage. Bindweefsel zit tussen en rondom spieren en om organen, houdt alles op zijn plaats, en vormt daarmee een verbinding tussen spieren en organen. Lokaal prikken kan een stimulerende invloed hebben op deze stroom ''immuun cellen''. Net als gedurende de dag er vaste patronen zijn in het gedrag (circadiaans ritme), zullen bepaalde immuun cellen zich bewegen langs de vermoeide spieren van het net uitgevoerde gedrag, door acupuncturisten ''meridiaan'' genoemd. Uiteindelijk gaat acupunctuur over het herstellen van yin en yang. Voordat ik dit toelicht, is meer informatie nodig over de energievormen van yin en yang, waar regulier aan de basis de mitochondria staan. Aan het eind van deze tekst kom ik er op terug.

Acupunctuur, immuun cellen, koperionen en zinkionen

In het dagelijks leven hebben spierbewegingen uiteindelijk als resultaat dat zinkionen wat afnemen in het bloed [49]. De macrofagen van beschadigde weefsel (vermoeide spieren) geven cytokinen af die via de bloedsomloop de lever activeren om ceruloplasine (waaraan koperionen gebonden zijn) af te geven aan het bloed. Hierdoor kan de hoeveelheid zinkionen in het serum afnemen. Prikken helpt de vermoeidheid van de spieren om te zetten in herstelprocessen. Onderzoek heeft aangetoond dat rond een geprikt acupunctuurpunt (2 acupunctuurpunten in onderarm en 2 in onderbeen) een toename is gemeten in koper-, zink- en ijzer- en calciumionen, met gelijke verhoogde ratio’s voor koper- en ijzerionen [62]. Dat koper- en ijzerionen gelijke ratio’s vertonen, kan mogelijk indirect te maken hebben met het verschijnsel dat koperionen nodig zijn voor ijzeropname in de cellen [7]. Acupunctuur heeft een anti-inflammatoir effect: divers onderzoek toonde aan dat acupunctuur invloed heeft op macrofagen. Macrofagen hebben een sleutelpositie in het immuunsysteem: zij vormen een onderdeel van het niet-specifieke immuunsysteem, maar spelen ook een belangrijke rol bij het specifieke immuunsysteem. Ze produceren immuun regulerende moleculen, presenteren antigenen. Een onsteking geeft toename van M1-fenotype macrofagen, die de ontsteking ''aanvalt''. Op den duur komen er lokaal meer macrofagen van het M2-fenotype die zich bezighouden met herstel van het weefsel. Acupunctuur (onder bepaalde omstandigheden beschreven in [103], zoals spierpijn, depressie, artritis, colitis, met acupunctuurpunten specifiek voor deze klacht en diagnose) stimuleert de overgang van M1 naar M2 macrofagen. Dit proces kan zich ook afspelen in de hersenen, waar het niet-specifiek afweersysteem zich o.a. manifesteert als microglia, die veranderen in M1 respectievelijk M2 macrofagen [104]. Acupunctuur bij afsluiting van een cerebrale arterie in ratten, waar vervolgens na 6 uur geprikt werd in de acupunctuurpunten (LU-5, LI-4, SP-6 en ST-36), werd een toename van M2 microglia en rem van M1 microglia gemeten, en een gereduceerd infarct volume. Zie ook [150,151].

Beweging van spieren (inclusief neurale route in de hersenen) geeft slijtage, gevolgd door een herstelperiode waar o.a. rondcirculerende immuuncellen (moncyten die kunnen veranderen in macrofagen) een rol bij spelen. Pijn of een ziekte kan dit proces van slijtage vergroten. Onderzoek heeft laten zien dat er aanwijzingen zijn dat acupunctuur dit proces kan versnellen [103, 104]. Prikken veroorzaakt een aantal minimale beschadigingen, die het gebied waar de klacht of infectie speelt activeert. De keus welke acupunctuurpunten hiervoor gebruikt worden is van belang: het gebied waarbij de pijn of ziekte betrokken is, dient te worden geactiveerd, direct of indirect. Zie voor details over zink bij wondgenezing en stimulatie van macrofagen type 2, bijlage 6.

Keuze van acupunctuurpunten (en meridianen) is cruciaal, en hangt af van anamnese, polsdiagnose en tongdiagnose. In acupunctuur staan termen als energie en warmteproductie centraal. Mitochondria die bijna in alle lichaamscellen voorkomen en die verantwoordelijk zijn voor energieproductie (ATP) en bijdragen aan warmteproductie. Ook zijn mitochondria belangrijk voor de vorming van bepaalde basisstoffen, zoals nucleinezuren, omzetten van bepaalde aminozuren, bepaalde afweerstoffen, en citroenzuur (basis voor de vetzuur en cholesterolsynthese in de cel, o.a. nodig bij hormoonproductie) staan daarom centraal in deze beschrijving. Zie bijlage 4 voor biochemische details over mitochondria.

Ten eerste is belangrijk dat de mitochondria  goed werken, daarna komen andere processen in de cel aan bod. Zoals b.v. de kwaliteit van bindweefsel, ook relevant, maar eerst moet er voldoende energie ATP b.v. gevormd worden. De stevigheid of elasticiteit in een bepaald acupunctuurpunt en ook de polsdiagnose (zoals deze bij acupunctuur uitgevoerd wordt) dat o.a. de elasticiteit van de bloedvatwand meet.

Belangrijk is dat acupunctuur gebruik maakt van een zelfgenezend vermogen, en dat mogelijk kan optimaliseren. Normaal werkende mitochondria, immuunsysteem, etc. Aangenomen dat acupunctuur de omzetting van M1 macrofagen naar M2 macrofagen versneld, is het van belang, dat de M1 macrofagen hun werk (infectie bestrijden) hebben gedaan, simpel gezegd. Feitelijk is er meestal een bepaalde verhouding tussen de hoeveelheid M1 en M2 macrofagen, die geleidelijk aan verandert.

Meridianen, beweging en balans van actieve spieren tijdens gedrag

Gedrag betekent dat je spieren gebruikt en is observeerbaar door beweging van een set spieren die betrokken zijn in een bepaalde bewegingsrichting/orientatie richting van het lichaam. Hierbij speelt zowel beweging als lichaamshouding, en handhaving van balans een rol. Verschillende gedragingen gaan samen met verschillende sets spieren. De volgende drie soorten gedrag worden beschouwd: (1) ''eten, informatie opnemen, naar voren bewegen'', (2) ''slapen/waakzaam worden, staan of gaan liggen, naar achter'' en (3) ''fysiek werk verrichten, keuzes maken, gaan we naar links of naar rechts''. Deze drie soorten gedrag passen dus bij drie soorten bewegingsrichting van het lichaam: naar voren (1), naar achteren/rechtop (2) en naar opzij/afwisselend naar links en rechts. Tijdens het wakker worden, opstaan, alertheid, worden spieren aan de achterkant van het lichaam geactiveerd (locatie van de blaasmeridiaan).

Spieren aan de voorzijde van het lichaam worden met name geactiveerd tijdens de maaltijd, het bewegen naar voedsel, een hap nemen, maar het kan ook figuurlijk zijn: een boek lezen, informatie tot je nemen. De maagmeridiaan bevindt zich aan de voorkant van het lichaam.

Tenslotte: de spieren aan de zijkant van het lichaam waar de galblaasmeridiaan verloopt zijn betrokken bij koerswijziging. Een voor de omgeving onverwachte en snelle koerswijziging vindt plaats bij dieren in de vorm van jagen en bij vluchten voor de jager, het plannen van een route om snel te jagen of snel te vluchten. In figuurlijke zin heeft de mens ook snel gedrag nodig, waarbij gepland wordt, voor een uitdaging, of andere werkzaamheden.

 

 

Figuur 1 [4]: Een meridiaan / groepje meridianen wordt geassocieerd met een bepaald gedrag en bijpassend gebruik van een set spieren, inclusief de bij het gedrag passende houding en balans van het lichaam.

De hersenen nemen het gedrag waar op verschillende manieren: via zintuigen, ogen, oren, via waarneming van bepaald gevoel (slaperigheid, eetlust, stress, diverse emoties) maar ook via proprioceptie via het zenuwstelsel. Proprioceptie is de waarneming van de hersenen van de stand, beweging en tonus van de ledematen, gewrichten en pezen, het gevoel van ''zwaarte'', vermoeidheid of alertheid van de spieren, het lichaamsbesef. Ook spelen hormonen en neurotransmitters hier een rol bij, daarover later meer.

Storing door littekens

Een litteken kan de energie stroom (Qi) langs de meridiaan belemmeren. Stel op een meridiaan met het litteken ontstaat een wondje, en na een week is het nog niet genezen. Monocyten langs deze meridiaan (het traject van de gebruikte spieren tijdens een bepaald gedrag) bewegen zich relatief gemakkelijk naar het wondje. Hoe meer monocyten hoe sneller de genezing (rekening houdend met een goede volgorde van ontwikkeling van typen macrofagen, eerst de aanvallende M1, dan de herstel bevorderende type M2).

Wanneer het genezingsproces traag verloopt kan acupunctuur kan dit genezingsproces mogelijk versnellen, door te prikken op de meridiaan van het wondje. Als er een litteken aanwezig is op het traject van de meridiaan waarop het wondje zich bevindt, zal maar een deel van de monocyten op deze meridiaan naar het wondje migreren. Prikken rondom dit litteken kan de werking van de acupunctuur behandeling verbeteren.

 

3.  Mitochondria: invloed op warmte (koper), energie (magnesium) en bepaalde bouwstoffen (zink)

De drie soorten gedrag slapen, eten en fysiek werk verrichten hebben elk een ander energieniveau en warmtebehoefte. Daarnaast beinvloedt de temperatuur van de omgeving (het seizoen bijvoorbeeld), de behoefte van de cel aan warmte en energie. De energie en warmte van spier- en bindweefselcellen wordt geproduceerd in de vele mitochondria in de cel. Een goede afstemming van de mitochondria aan de gewenste energie en warmte binnen de cel is van levensbelang, en voorkomt de productie van teveel afvalstoffen en oxidanten. Glucose, vetten en zuurstof worden door het bloed aan de cellen afgegeven, die er pyrodruivezuur van maken. Pyrodruivezuur is de brandstof voor mitochondria.

Mitochondria in (bijna) elke cel produceren uit het molecuul pyrodruivezuur verschillende zaken: (1) energie en (2) warmte, maar ook (3) een aantal bouwstoffen, voorlopers van aminozuren en nucleinezuren, voorlopers van bepaalde moleculen van het afweersysteem en voorlopers van vetten. Mitochondria geven bijvoorbeeld citraat af aan het cytoplasma, waar er vetten en cholesterol van gemaakt wordt. Ook worden er bouwstoffen door de mitochondria gevormd, nuttig bij het immuunsysteem. (1): oxidatieve fosforylering, (2): ontkoppelingseiwit en (3) : citroenzuur-cyclus).

 

Figuur 2:  A: mitochondria (oranje) in een cel. B:mitochondrium met daarin zichtbaar: de gevouwen  binnenste membraan. C:  binnen membraan vergroot, waarin de vijf complexen van de oxidatieve fosforylering aangegeven zijn.

                 a                                                                  b                                                                c

 

d                                                                         e

 

Figuur 2: D: In het cytoplasma wordt glucose gesplitst in twee pyruvaat moleculen (proces: glycolyse), de pyruvaat wordt in het cytoplasma omgezet in acetylcoenzym A. Vervolgens treedt acetylcoenzym A het mitochondrium binnen, waar het in de citroenzuurcyclus komt. D: input van de citroenzuurcyclus zijn: aminozuren, suikers en vetzuren. Figuur D en E: Krebscyclus ofwel citroenzuurcyclus in de matrix van het mitochondrium. Succinaatdehydrogenase vormt zowel een onderdeel van de citroenzuurcyclus als een van de oxidatieve fosforylering (complex II).

 

 

Figuur 2F: Oxidatieve fosforylering leidt tot een protonen (H+) gradient, dat omgezet kan worden in warmte productie en in energie productie. Ongebruikt zou de protonengradient leiden tot oxidatieve stress (ROS: reactive oxygen species), dat het mitochondrium kan beschadigen.

Uit bepaalde moleculen van de citroenzuurcyclus (andere naam: Krebscyclus) worden bepaalde aminozuren, carbohydraten, neurotransmittters en bepaalde afweerstoffen, gemaakt. Van citroenzuur dat van mitochondrium naar cytoplasma verhuist, wordt in het cytoplasma vetzuren en cholesterol gemaakt, wat bestanddelen van membranen zijn en van steroidhormonen. Interessant is dat in de hersenen (dag en nacht zijn de neuronen actief) een belangrijke energiebron glucose is (een suikermolecuul). Ook de neurotransmitter glutamaat is een energiebron, omdat glutamaat omgezet kan worden tot alfa-ketoglutaarzuur, dat in de citroenzuurcyclus terecht komt en verder wordt omgezet naar energie. 90% van de synaptische verbindingen werken met glutamaat. Alle zintuigcellen geven input aan neuronen via glutamaat, dat daarom als ''energie''versterkertje kan werken. Glutamaat is betrokken bij leerprocessen in de synapsen. Andersom kan glutamaat ook gevormd worden uit alfa-ketoglutaarzuur van de citroenzuurcyclus; E: biochemische reactie (oxidatieve fosforylering) in binnenste membraan. In dit laatste stuk, wordt de meeste ATP gevormd. Het maakt gebruik van NAPDH en FADH dat in de citroenzuurcyclus gemaakt wordt. In feite wordt de protonengradient heel geleidelijk opgebouwd, anders zou het mitochondrium ''in brand vliegen'', of oxideren en beschadigen.

In de oxidatieve fosforylering bouwen de vier enzymcomplexen (complex 1-4) achtereenvolgens de protonengradient op. Koperionen in complex 4 versnellen de vorming van de protonengradient (a.h.w. de batterij). Zinkionen vertragen deze vorming door binding aan alle vier de complexen, het meest aan complex 1 en complex 3 [99], [100]. In Bcellen bevindt 32 % van de totale zinkinhoud van de cel zich in de mitochondria [100].  Koperionen en zinkionen remmen elkaar af. Van de protonengradient wordt of energie (ATP) gevormd, of warmte. In de cel is een regulerend mechanisme van complex 5 (ATP synthase) voor de vorming van ATP: niet teveel ATP en niet te weinig ATP. De route via Cu (koperionen stimuleren) en Zn (zinkionen remmen) bouwt de protonengradient op (H+). Erna zijn er twee mogelijkheden: (1) het wordt gebruikt om warmte te produceren: met behulp van het ontkoppelingseiwit UCP1 wordt de protonengradient kleiner gemaakt via protonen lek, waarbij warmte vrijkomt. (2) de protonengradient wordt gebruikt om energie ATP van te maken.

De verdeling van de hoeveelheid warmte, hoeveelheid energie en hoeveelheid bouwstoffen die de mitochondria maken, is afhankelijk van de omstandigheden. De verdeling is afhankelijk van gedrag. Een bepaald gedrag, zoals eten, vindt niet continu plaats en daarmee is de aanspraak op de mitochondria (in spieren b.v.) wisselend op een dag. De verdeling tussen de drie taken van de mitochondria wordt door hormonen en neurotransmitters ingesteld, wat afhankelijk van gedrag. De Omgevingstemperatuur speelt ook een belangrijke rol in de activiteit van de mitochondria: in de verdeling van warmteproductie, energieproductie en bouwstoffenproductie in de mitochondria in de ruimte dichtbij de huid. Dichtbij de huid is er meer fluctuatie van de temperatuur a.g.v. de temperatuur buiten het lichaam. Bij koud weer is er in de cellen dichtbij de huid relatief meer behoefte aan warmteproductie. Bij warm weer is veel minder behoefte aan warmteproductie.  

Bovendien is de huid betrokken bij het afweersysteem, om lichaamsvreemde, toxische stoffen, bacterien en virussen te weren. Deze zaken hebben invloed heeft op de lokale mitochondriele activiteit. In termen van traditionele Chinese geneeskunde: dichtbij de huid is relatief yang, meer naar het centrum is relatief yin (In TCM wordt deze capaciteit van de huid geduid als ''Wei Qi").

Wordt men ziek of raakt men gewond, dan verandert het gebruik van energie en warmte: door in bed te liggen kan de energie gebruikt worden voor afweermechanismen en herstelprocessen, in plaats van spiergebruik en warmteproductie. Wanneer de meest acute fase van de ziekte voorbij is en de zieke mens zich gaat herstellen, komt acupunctuur in beeld om het herstelproces te versnellen.

Het is belangrijk dat de mitochondria precies zijn afgestemd op de behoeften aan diens producten. Mitochondria werken met zuurstof, wat de mitochondria ook kwetsbaar maakt: een verkeerde afstemming van aanvoer en gebruik van zuurstof (waardoor eerder oxidanten gevormd worden) kunnen de mitochondria beschadigen. Dit zijn processen die ook plaatsvinden tijdens afweermechanismen en bij veroudering. Een minder goede afstemming van mitochondria op de energie en warmte behoefte kan leiden tot kouwelijkheid, warmtegevoel, minder weerstand tegen snelle veranderingen in temperatuur, en vermoeidheid, veel of weinig energie hebben. Dit zijn vragen uit de anamnese voorafgaand aan de acupunctuur behandeling (het Ba Gang schema).

 

 

3. Locatie van de been meridianen en variatie in omgevingstemperatuur

De ligging van genoemde yang been meridianen op het lichaam (voor, opzij of achter) past bij de mate van afkoeling door omgevingstemperatuur op die lokatie. In Figuur 3 is de doorsnede van het lichaam weergegeven, waarop de ligging van de meridianen staat weergegeven.

De been meridianen hebben een ligging over de lengterichting van het lichaam. De drie yang beenmeridianen: maag-, blaas- en galblaasmeridianen zijn eerder in dit verhaal in verband gebracht met beweging tijdens het het gedrag: eten, wakker worden/alertheid versus slapen respectievelijk jagen. Vervolgens hebben de drie soorten gedrag elk een bepaald energieniveau ofwel een bepaalde stand van de mitochondria: produceren de mitochondria relatief meer energie (ATP), relatief meer lokale warmte (als gevolg van variatie in temperatuur in de omgeving), of relatief meer bouwstoffen via de citroenzuurcyclus. Deze drie processen zijn uitgedrukt in de bijdragen van de cofactoren van enzymen: cofactor magnesiumionen, cofactor koperionen, respectievelijk cofactor zinkionen.

 

Galblaasmeridiaan. De ligging van genoemde yang been meridianen op het lichaam (voor, opzij of achter) past bij de mate van afkoeling door omgevingstemperatuur op die locatie. Aan de zijkanten kan de meeste afkoeling plaatsvinden, en bevinden zich in de cellen de meeste mitochondria met de meeste koperionen. Meer koperionen geeft een grotere protonengradient: meer potentiele warmteproductie. Dit past bij de galblaas meridiaan, het jagen: er wordt snel afwisselend naar links en naar rechts bewogen tijdens het jagen: wisselende energie. De grotere protonengradient kan naar keuze toegepast worden bij opwarmen van het lichaam, of voor snelle ATP productie voor het gebruik van spieren gelegen aan/in de zijkant van het lichaam. Meer precies geformuleerd: aan de zijkant van het lichaam zouden meer koperionen in de mitochondria aanwezig zijn. Temperatuur fluctuaties in de omgeving hebben baat bij snelle aanpassing via binding van zinkionen aan complex 3: er zal ook relatief meer zinkionen aanwezig zijn. Verwacht wordt, dat koper en zink een relatief grotere bijdrage aan het functioneren van de oxidatieve fosforylering leveren dan magnesiumionen.

 

Niermeridiaan. De nier meridiaan bevindt zich op de warmste locatie van het lichaam bevindt.  Omdat daar de minste kans is op afkoeling, zal daar  relatief de meest magnesium aanwezig zijn in de mitochondria van de spieren in het traject van de nier meridiaan.  De nier meridiaan is geassocieerd met de nieren: nieren zijn bepalend voor de magnesiumion concentratie in het lichaam, omdat zij betrokken zijn bij de terugresorptie van magnesium, vanuit urine naar de bloedsomloop [14]. Dit geldt ook voor andere ionen, bij magnesium heeft de terugresorptie van magnesium door de nieren de grootste invloed op het magnesiumgehalte. Meer precies uitgedrukt: in de mitochondria in de spieren langs het traject van de nier meridiaan, zal relatief meer magnesium (complex 5) aanwezig zijn, ten opzichte van koper (complex 4) en zink (complex 3).

 

Maagmeridiaan. De maagmeridiaan bevindt zich aan de voorzijde van het lichaam, die relatief beschut is. Zinkionen die de vorming van de protonen gradient afremmen op snelle wijze via binding aan de buitenkant van complex 3 (in dit opzicht is zink de tegenpool van koper: zink is relatief yin en koper Yang). Zinkionen kunnen de citroenzuurcyclus stimuleren ter productie van bouwstoffen. De maagmeridiaan bevindt zich aan de voorkant van het lichaam: spiergebruik bij beweging naar eten toe. Tijdens de vertering komen zinkionen  vrij (via vertering van bepaalde zink-bevattende verteringenzymen en als de pancreas insuline tegelijk met zink afgeeft aan de bloedsomloop. Zinkionen zijn nodig voor een goede slijmlaag in de maag, waardoor het maagzuur de maagwand niet beschadigt, en er goede opname van het voedsel is [26,27]. Meer precies: in mitochondria in spieren rond het traject van de maagmeridiaan verwacht je  relatief meer zink ten opzichte van de hoeveelheid koper.

 

Blaasmeridiaan. De blaasmeridiaan verloopt aan de achterkant van het lichaam en wordt geassocieerd met relatief wat meer zinkionen, dan de galblaas meridiaan aan de zijkanten van het lichaam. De blaasmeridiaan loopt over spierbuiken, en spieren bezitten veel zinkionen. In kernen van neuronen in de dorsale wortel is relatief veel zinkionen gemeten [40]. Het zou passen bij de TCM beschrijving van bepaalde acupunctuurpunten op de rug (de backshu punten), dat deze zowel voedende als stimulerende eigenschappen hebben. De aanpassing aan de omgevingstemperatuur kan hier snel verlopen door in de mitochondria zinkionen te binden aan de buitenkant van complex 3 van de oxidatieve fosforylering. De rugspieren in het traject van de blaasmeridianen aan de achterkant van het lichaam zijn groot en sterk, en houden het lichaam staande, een relatief continu aanwezige kracht.

 

 

                                                 

Figuur 3: Locatie van enkele meridianen die over de lengteas van de romp lopen. Roze ellips: doorsnede van de romp, halverwege. Meridianen zijn geschetst op de rechterkant, en komen ook gespiegeld voor aan de linkerkant van de romp. Op de rug (iets opzij van de ruggengraat): blaasmeridiaan. Op de zijkanten: galblaasmeridiaan. Aan de voorkant in het midden: nier meridiaan. Aan de voorkant (iets opzij van het midden): de maagmeridiaan. De drie soorten gedrag (eten, jagen, slapen/alert worden) hebben elk een eigen set (viertal) meridianen. Elke set heeft een ander energie behoefte en een andere behoefte aan opwarming. Opzij is meer afkoeling dan voor of achter. Temperatuur speelt daarom een rol bij de locatie van de meridianen. Protonengradient in de mitochondria kan omgezet worden in  temperatuur en energie en de onderlinge verhouding waarin dit gebeurt is afhankelijk van omstandigheden, buitentemperatuur en gewenste beweging van de spieren langs de meridiaan.

 

 

4. Cofactoren koper zink en magnesium  beinvloeden biochemie tijdens jagen, eten en slapen

Elk van de drie soorten gedrag wordt hier geassocieerd met een ion: jagen met koper, eten met zink en slapen met magnesium.

Zink en eten: vertering en erna insuline (magnesium en zink naar cellen). Eetgedrag hangt mede samen met regulatie  van zinkionen, die nodig zijn voor de productie van de vele verteringsenzymen na de maaltijd. Bepaalde verteringsenzymen bevatten veel zink, en omdat de verteringsenzymen mee worden verteerd, komt na de vertering de zink mee.  Na de vertering neemt de glucose toe in het bloed. . De pancreas geeft insuline af aan het bloed, tegelijk met wat zinkionen. De glucose wordt via het bloed vervoerd naar alle lichaamscellen en daar opgenomen m.b.v. insuline en zinkafhankelijke processen. Zink   - aangekomen in de cellen - zet de mitochondria aan tot productie van bepaalde bouwstoffen. Een voorbeeld is citroenzuur - een product in de citroenzuurcyclus - dat afgegeven wordt aan het cytoplasma, waar het gebruikt wordt in de productie van lipiden en steroidskelet, belangrijke bestanddelen in membranen. Binnen de citroenzuurcyclus stimuleren zinkionen (nog effectiever als omgeving van het enzym lagere PH heeft) acotinase [6]. Hierdoor ontstaat er o.a. meer citroenzuur zodat dit van het mitochondrium naar het cytoplasma verhuist, om daar o.a. omgezet te worden in vetzuren en cholesterol. Andere bouwstoffen afkomstig van de citroenzuurcyclus zijn purines en pyrimidines, bouwstenen van DNA en RNA, en bepaalde aminozuren en bepaalde moleculen die een rol spelen in het immuunsysteem.

Een ander belangrijk aspect van zink is dat zinkionen cytochroom c reductase (complex 3 in de oxidatieve fosforylering) afremmen door daar aan de buitenkant aan speciale bindingsplaatsen te hechten. Binding van zink aan complex 3 remt de vorming van de protonengradient. (En kan zo voorkomen dat er teveel protonengradient ontstaat, waardoor er warmteproductie of ROS kan ontstaan). De skeletspieren bezitten veel mitochondria en kunnen veel arbeid verrichten. Deze spieren bezitten veel zink. Skeletspieren zijn niet continu actief, en zink kan de vorming van de protonengradient tijdelijk afremmen.

 

(Dit is het tegenovergestelde effect van adrenaline, dat magnesium de cellen uit laat stromen). Na een periode jagen/fysiek werk neemt homeostatische stress toe (tekort aan nutrienten in het bloed), en komt adrenaline vrij. Ook na een periode slapen , nemen op gegeven moment de nutrienten af in het bloed, en kan er homeostatische stress ontstaan. Na slapen kan daarom adrenaline (epinefrine) toenemen. Zie Figuur 4.

Koper en jagen: erna adrenaline (koper naar bloed, magnesium uit cellen) en cortisol (zink naar organellen). Tijdens fysiek werk, zoals jagen, ontstaat na verloop van tijd homeostatische stress, een tekort aan voedingsstoffen in het bloed (vetzuren, glucose). In reactie hierop komt adrenaline vrij in het bloed. Adrenaline (en in de hersenen noradrenaline ook) zorgen ervoor dat de lever ceruloplasmine met eraan gebonden een koperion aan het bloed gaat afgeven. De lever maakt de ceruloplasmine, een transporteiwit dat koperionen in het bloed kan vervoeren [5]. Adrenaline en noradrenaline stimuleren de kopertoename in alle lichaamscellen.

Adrenaline [19,20] wordt door de hersenen afgegeven aan het bloed om de activiteit van mitochondria in de spieren te beinvloeden. Adrenaline en noradrenaline kunnen beiden zowel als neurotransmitter werken als hormoon, afhankelijk van of het afgegeven wordt in een synaps of afgegeven wordt aan het bloed. Beiden worden geproduceerd tijdens acute stress, zoals angst, woede, kou, hitte, honger, dorst en pijn. Fysieke inspanning verhoogt de productie van adrenaline. Adrenaline stimuleert in lever de gluconeogenese (vorming glucose), remt insuline secretie door de pancreas, verhoogt lipolyse in het vetweefsel, en verhoogt zweetafscheiding. Zowel adrenaline als noradrenaline worden binnen een paar minuten weer afgebroken. Vorming en afbraak van adrenaline en noradrenaline ook plaats met een sleutelenzym dat afhankelijke is van een koperion als cofactor. Het enzym monoaminooxidase (met een koperion als cofactor) breekt adrenaline (en andere catecholamines) weer af [8], [51].

Koperionen zijn bovendien betrokken bij de ijzeropname van de cellen (het koperion (verandert van Cu2+ naar Cu+) pakt van het ijzerion een elektron (van Fe2+ naar Fe3+) waardoor het ijzerion opgenomen kan worden in de cellen [7]. . IJzerionen vormen een belangijk bestanddeel van mitochondria, en komen voor in complex 1 t/m complex 4. Adrenaline zorgt er ook voor dat magnesiumionen de cellen verlaten en in het bloed komen ter verlaging van de bloeddruk, opdat de spieren goed doorbloed raken.

 

 

 

Tabel 1: Rol van hormonen, neurotransmitters en transporteiwitten op verplaatsing van koperionen, zinkionen en magnesiumionen. Na het uitvoeren van een bepaald gedrag, komen hormonen vrij (onder anderen: adrenaline na slapen, jagen (of stress), insuline na vertering. Deze hormonen hebben invloed op de concentratie magnesium- en koperionen in de cellen. Adrenaline stimuleert de afgifte van ceruloplasmine door de lever. Ceruloplasmine brengt koperionen naar het bloed. Via het bloed bereiken de koperionen alle cellen, ook in de hersenen. Ceruloplasmine helpt de cellen ook om ijzer op te nemen (gebruik makend van de redox reactie van  koperionen). IJzer is een belangrijk bestanddeel in de enzymen van de oxidatieve fosforylering in de mitochondria. Ceruloplasmine wordt ook gemaakt in gliacellen en astrocyten in de hersenen en is betrokken bij de koper-homeostase. Binnen de cel zorgt cortisol ervoor dat de zinkionen vanuit het cytoplasma, de organellen binnengaan [77,78]. Toename van o.a. glucose (suikers vetzuren) in het bloed laat de pancreas insuline en zinkionen afgeven aan het bloed. De lever geeft aan het bloed ceruloplasmine waaraan koperionen gebonden zijn af.  Stress (adrenaline), ontstekingsfactoren (IL-1, IL-6, TNF), een toename van (nor)adrenaline, een toename van oestrogeen en van progesteron (tijdens de zwangerschap), laat de lever meer ceruloplasmine met koperionen aan het bloed afgeven [79].

Magnesium  en slapen: tijdens slapen komt vasopressine vrij (magnesium naar cellen). Na de maaltijd komt insuline vrij. Behalve dat insuline in het bloed. Insuline laat magnesiumionen de cellen binnenstromen. Naast andere functies speelt magnesium een belangrijke rol tijdens de slaap.

De neurotransmitter en hormoon vasopressine (anti diuretisch hormoon) zorgt tijdens slaap ervoor, dat men minder plast: vasopressine geeft een toename van de terugresorptie van water in de nieren. Vasopressine laat magnesiumionen de lichaamscellen binnenstromen. (Meeste magnesium bevindt zich in de botten, en de nieren bepalen de homeostase van magnesium in het lichaam [14].) Vasopressine speelt een rol bij geheugen consolidatie tijdens de slaap [144]. Vasopressine en insuline stimuleren het binnenstromen van magnesium in de cellen. Magnesiumionen die tijdens de slaap maximaal in de cel aanwezig zijn, spelen vermoedelijk een belangrijke rol in het herstelproces van mitochondria tijdens de diepe slaap. Slaap is nodig voor het herstel van het lichaam. Frequentie van hartslag en ademen nemen af, en de lichaamstemperatuur daalt.  Tijdens de (diepe) slaap vindt consolidatie van het geheugen plaats.

Tijdens de slaap is gemiddeld in de thalamus meer noradrenaline gemeten dan tijdens een rustige waakperiode [60]. Het is niet duidelijk wat de functie hiervan is. Tijdens de slaap kunnen deze catecholamines weer afgebroken worden. Het magnesium-afhankelijke catecholamine-o-methyltransferase (dat ook met zinkionen i.p.v. magnesiumionen functioneert) breekt catecholamines af [10].

 

Tegen het einde van de slaap: afgifte van adrenaline en cortisol aan het bloed. Tegen het einde van de slaap kan er een tekort aan nutrienten ontstaan. Dit is een vorm van stress, homeostatische stress, waardoor eerst adrenaline en daarna cortisol vrijkomt in het bloed. Adrenaline heeft als effect dan er een toename komt van koperionen in de bloedsomloop. Cortisol heeft op zink het effect dat het in de lichaamscellen vanuit het cytoplasma naar de organellen laat verhuizen. In bijzondere omstandigheden, zoals als er een tekort aan zuurstof (ook een vorm van homeostatische stress) is het handig dat men wakker wordt, en komt adrenaline vrij.

 

Herstel van mitochondria. Herstel van mitochondria hangt van veel zaken af. In de context van genoemde ionen wordt een voorstel beschreven hoe in de context van koper, zink en magnesium dit zou kunnen ontstaan. Dit is een voorstel, gebaseerd op een extrapolatie van een combinatie van genoemde wetenschappelijke resultaten. Tijdens ‘’jagen’’ ontstaat er een kopertoename in het bloed, wat past bij de gemeten toename overdag van messengerRNA voor cytochroom c oxidase (complex 4, dat een koperion als cofactor nodig heeft). Tijdens slaap vindt de meeste herstel plaats van de mitochondria: de nieuwe complex 4 arriveert in de mitochondria en veroorzaakt een toename van de protonengradient  over de binnenmembraan van de mitochondria. De porie mrs2p in het binnenste membraan van het mitochondrium waardoor een (relatief groot) magnesium ion naar binnen stroomt, kan dit proces alleen uitvoeren, als er voldoende protonengradient aanwezig is [83].  Dit past bij het idee, dat wanneer de binnengestroomde magnesiumionen in complex 5 worden ingebouwd, de protonengradient zal afnemen en de instroom van magnesiumionen stoppen. Tijdens de slaap, is er relatief meer magnesium in het bloed, en meer kans dat magnesium het mitochondrium binnenstroomt. Het magnesiumion kan niet via nrs2p naar buiten stromen [83].  Tijdens een bepaalde fase van de slaap is bovendien het ontkoppelingseiwit UCP minimaal [11]. Dit bevordert de optimale fit van opgebouwde protonengradient met complex 5.

De fit van complex 5 op complex 4 vindt tijdens goede slaap plaats, zodat voldoende complex 5 in het mitochondrium aanwezig is. Slecht slapen kan leiden tot yin leegte, een tekort aan magnesium in de mitochondria, past in deze gedachtegang. Herstel van mitochondria is daarom mede afhankelijk van goed ‘’jagen’’, gemotiveerde werkzaamheden en beweging, en van goed slapen. Als er erg veel herstel nodig is, dient dit met kleine stapjes plaats te vinden, anders zou teveel ROS ontstaan, waardoor beschadigingen in de mitochondria zouden ontstaan.

 

5. Circadiaans ritme in koper-, zink en magnesiumionen in bloedsomloop en in hersenen

Circadiaans ritme in koper-, zink en magnesiumionen. Net als gedrag meestal een circadiaans ritme vertoont, is er een circadiaans ritme van de drie concentraties van zinkionen, maar niet van koperionen in het serum (bloed) gemeten [3],[34], [53].

Circadiaans ritme in zink. Gemeten is dat zinkionen in het serum in de vroege ochtend maximaal is, en gedurende de dag afneemt tot de late namiddag [3], [34], [53]. Mogelijk heeft de piek van zinkionen in het serum in de ochtend een verband met de piek in cortisol in de ochtend (zie Figuur 4). Cortisol geeft een productie van glucose in de cellen met receptoren voor cortisol. Hiervoor worden eiwitten in de spieren door cortisol afgebroken en de aminozuren ervan omgezet in glucose. Ook stimuleert cortisol de zink signalen in de cel, door toename van de hoeveelheid metallothioneine en ZnT1 (intracellulair transporteiwitten voor zinkionen, om transport van zinkionen vanuit het cytoplasma naar de organellen, of vanuit het cytoplasma naar de extracellulaire ruimte) toe te laten nemen [66]. Zinkionen kunnen binnen de mitochondria de protonengradient indien nodig, wat afzwakken, ter voorkoming van beschadiging binnen de mitochondria. Kleinere zinkpieken in het serum ontstaan na een maaltijd.

Circadiaans ritme in koperionen en/of in magnesiumionen? Voor koperionen zijn de waarnemingen minder duidelijk, en wordt in het serum een constante concentratie koperionen gemeten [34]. Ander onderzoek mat wel een circadiaans ritme in koper- en in magnesiumionen met een maximum aan het einde van de middag [3][7][34].

Circadiaans ritme in metallothioneine. Ook is er een circadiaans ritme in metallothioneine gemeten [41]. Metallothioneine is een intracellulair transporteiwit voor koper- en zinkionen, waaraan koperionen sterker binden dan zinkionen. Koperionen kunnen zinkionen verdrijven van de metallothioneine. De vrijgekomen zinkionen kunnen het DNA triggeren om meer messenger RNA voor metallothioneine te maken, zodat er weer ruimte ontstaat om de vrije zinkionen in het cytoplasma te binden aan de metallothioneine [47].

Koperionen worden in de bloedsomloop vervoerd met het transporteiwit ceruloplasmne en blijkbaar gelijk afgegeven aan de cellen die het bloed bereikt. In de cellen worden de koperionen snel in het Golgi apparaat opgenomen, en bijvoorbeeld ingebouwd in complex 4 (cytochroom c oxidase).

 

                                

Figuur 4: Circadiaans ritme in bepaalde hormonen en andere moleculen en processen [40]. Tussen het maximum van adrenaline (ochtend) op een dag en het maximum van insuline (einde van de middag) op een dag zit 12 uur. Na de slaap kan door een tekort aan nutrienten optreden in het bloed, adrenaline (epinefrine) en cortisol toenemen in het bloed. Adrenaline stimuleert een toename van koperionen in het bloed, cortisol een intracellulaire toename van zinkionen (in de organellen). Na het avondeten neemt glucose en vetzuren toe in het bloed, waarna de pancreas insuline en zink aan het bloed afgeeft, dat, aangekomen bij alle lichaamscellen, meer magnesium de cellen binnen gaan.

Circadiaans ritme van koper-, zink- en magnesiumionen in de hersenen. Voorwaarde voor een circadiaans ritme in de hersenen, is dat de koper-, zink- en magnesium ionen door de bloedhersenbarrierre kunnen gaan (aangenomen dat er een circadiaans ritme is in het bloedserum in koper en magnesiumionen) .

Zinkionen gaan door de bloed hersen barriere [12]. Sommige soorten gliacellen bevatten veel metallothioneine die een voorraad zinkionen binden. Mogelijk zijn er hersencellen die insuline produceren. Choroid plexus kan insuline afgeven in reactie op serotonine [75]. Bekend is dat verspreid in de hersenen er insuline receptoren zijn [13]. De insuline receptoren in de hersenen zijn betrokken bij neurale plasticiteit bijvoorbeeld in het cerebellum en in de hippocampus. Neurale plasticiteit heeft bouwstoffen nodig: in de mitochondria stimuleren zinkionen de ''bouwstoffen route'', de citroenzuurcyclus. Ook denkt men dat insuline in de hersenen invloed hebben op gedrag, verzadigingsgevoel na eten, spatieel en contextueel leren, stemming (angst, depressie) en cognitie [75]. Insuline in de hersenen reguleert de mitochondriele functie [75].

Magnesium komt ook de hersenen binnen via de bloed-hersen barriere [14], en wordt actief getransporteerd door choroid epitheelcellen van bloed naar CSF.

Ook (vrije) koperionen komen via de bloed-hersen barriere naar de choroid plexus [15], waar de homeostase van koperionen in de cerebrospinale vloeistof wordt geregeld. Koperionen zijn ook in de hersenen belangrijk, met name bij myelinisatie, angiogenese en endorfine acties. De regeling van koperhomeostase door de choroid plexus voorkomt vermoedelijk dat er teveel koperionen in het bloed in de hersenen komen. Het is de vraag of in de liquor van de hersenen een circadiaans ritme in koperionen te meten is. Catecholamines zoals dopamine en (nor)adrenaline kunnen gemakkelijk in aanwezigheid van koperionen in de cel oxideren en het DNA beschadigen [17].

 

Het einde van het gedrag ''jagen'' (als voedingsstoffen op raken, of bij zuurstof tekort) komt in beeld in de hersenen via hypothalamus, CO2 sensoren, etc. In reactie hierop stimuleren de hersenen (het sympathische zenuwstelsel) de bijnieren tot aanmaak van adrenaline. wordt bij stress gemaakt in de bijnieren, o.i.v. de hersenen. De lever bezit receptoren voor adrenaline, waardoor adrenaline de lever stimuleert tot de afgifte van ceruloplasmine (dat koperionen transporteert) aan het bloed. Via het bloed arriveert het koper bij alle cellen. In de hersenen komen de koperionen aan bij de hersenkern, de ''locus coeruleus'', dat noradrenaline aanmaakt met behulp van koperafhankelijke enzymen. Ook kunnen de koperionen de substantia nigra bereiken, dat dopamine aanmaakt. Uit dopamine kan noradrenaline gemaakt worden m.b.t. een koperafhankelijke enzym. Noradrenaline kan (via het sympathisch zenuwstelsel) de lever ook aanzetten tot de afgifte van ceruloplasmine met koperionen.

 

De aanwezigheid van een circadiaans ritme van koper, zink en magnesiumionen in de cerebrospinale vloeistof in de hersenen zou als volgt een rol kunnen spelen. De glutamaatreceptoren NMDA en AMPA kunnen afgeremd worden door koper-, zink- en magnesiumionen.

 

Tenslotte: binnen de TCM kent men het begrip orgaanklok. Elke 2 uur van de 24 uur van de dag is een andere meridiaan optimaal actief. Tijdens het gebruik van een viertal meridianen geassocieerd met een bepaald gedrag, zal er in de spieren langs deze meridiaan wat slijtage optreden, dat monocyten aantrekt, die bij slijtage ter plaatste veranderen in M1 (of M2) macrofagen.  Monocyten circuleren door het hele lichaam. TCM drukt deze circulatie van Qi in de meridianen volgens een circadiaans ritme als orgaanklok. Een vaste gewoonte over de dag van eten, werken en slapen geven zo een circadiaans ritme, die overeenkomst vertoont met de orgaanklok.

 

 6. Evolutie: ontstaan van rol van zinkionen en koperionen in het organisme [18]

Gedurende de evolutie, kregen achtereenvolgens zink- en koperionen een belangrijke rol in het (multicellulaire) organisme. Williams [18] beschrijft dat Da Silva deze hypothese gelanceerd heeft.  In het begin waren er in de meest primitieve eencelligen nog nauwelijk zink- en koperionen aanwezig. De concentratie van ionen natrium, chloor, magnesium en calcium in de eencelligen leek op die in hun leefomgeving: de zee. Natrium-, kalium- en calciumionen konden leiden tot een te hoge osmotische druk in de cel, daarom werden natrium- en chloorionen relatief buiten de cel gehouden. Ook calciumionen werden buiten de cel gehouden omdat deze gemakkelijk neerslaan. Wanneer er compartimenten in de cel ontstaan, wordt calcium nodig als boodschappermolecuul  (en later als second messenger).

Koper- en zinkionen waren in die tijd gebonden aan sulfide, en daarom nog weinig in oplosbare vorm aanwezig in de zee. Dit kan de reden zijn dat koper- en zinkionen weinig aanwezig waren in de primitieve eencelligen. De energiebron van de eencelligen was in die periode zwavel, en nog geen zuurstof.

In sedimenten (bodem materiaal) is gevonden dat meer recent, er steeds meer zuurstof werd afgegeven aan de atmosfeer door prokaryoten. De vrijgekomen zuurstof verbrak de binding van sulfides met koper en zinkionen. Koper heeft een hogere bindingsaffiniteit (elektronegativiteit) dan zink, zodat zinkionen in een eerdere periode in de evolutie vrijkwamen dan koperionen. De zuurstof in de zee zette zinksulfide en kopersulfide om in de meer oplosbare zinkoxide en koperoxide. De compartimenten in de eencellige namen de zinkionen op (via endosymbiose). Op deze manier hield de eencellige zijn cytoplasma relatief vrij van zinkionen. In de compartimenten van de eencellige vinden relatief oxiderende reacties plaats, waarbij zink- en koperionen een rol kunnen spelen als catalysator. In het golgiapparaat werden koperionen ingebouwd in een eiwit. Zinkionen spelen later een belangrijke rol in de celkern bij het aflezen van DNA.

Eerst kwamen zinkionen massaal in beeld in multicellulaire organismen met een spijsverteringskanaal. Zinkionen zijn gemakkelijker te oxideren dan koperionen. Daarom kwamen koperionen in een latere periode in het organisme in beeld, toen deze organismen zich begonnen te bewegen. In de multicellulaire eukaryoten spelen zink- en koperionen een rol bij enzymen met een extracellulaire functie. Zinkionen zijn betrokken bij de productie van hormonen en neurotransmitters, beiden vervullen hun functie in/via de extracellulaire ruimte. Natrium en chloorionen werden vanwege hun effect op de osmotische druk in de extracellulaire ruimte gehouden.

Wanneer spieren, zintuigen en hersenen een rol krijgen bij de hogere diersoorten is er een efficientere communicatie nodig: De natrium en chloorionen gaan een rol spelen in de elektrochemische depolarisatie bij de zenuwcellen. Bij dieren vindt continu afbraak en herstel van bindweefsel plaats. Koperionen spelen hier een rol door een binding te vormen tussen de collagenen in het bindweefsel. Het betrokken enzym in dit proces, lysyloxidase heeft koperione als cofactor. Lysyloxidase wordt in een bindweefselcel geproduceert en in inactieve vorm naar de matrix uitgestoten. Door schuifspanning tussen spieren onderling en spieren ten opzichte van botten gaan de bindweefselcellen meer lysyloxidase produceren [54] In de matrixruimte wordt lysyloxidase pas actief ter plaatse van de beschadiging van het bindweefsel, en kan het dit bindweefsel herstellen. Zinkionen spelen een rol bij afbraak van het bindweefsel (in de enzymen: proteasen, verteringsenzymen. Ook speelt zink een rol bij enzymen die organische stoffen hydrolyseren: m.b.v. water wordt een organische stof geoxideerd).

Een van de soorten compartimenten in de cel zijn de mitochondria. Deze zijn verantwoordelijk voor de grote hoeveelheid energie in de cel, de vroming van koolhydraten, vetten en aminozuren. Er is een intensieve feedback en feedforward tussen de vorming van bouwstoffen en de energieproductie door de mitochondria. Mitochondria spelen een belangrijke rol in de beschrijving van acupunctuur in fysiologische termen.

7. Kwaliteit van bindweefsel rond een acupunctuurpunt

De kwaliteit van een acupunctuurpunt uitgedrukt in gevoeligheid bij druk. Een acupunctuurpunt kan leeg of stijf aanvoelen, soms is er bij druk pijn, of een uitstraling (Qi) naar een ander deel van het lichaam. Bij acupunctuur gaat het erom, dat er Qi is, in het kader van de hypothese die in dit verhaal, zou dit kunnen zijn: de route van de informatie van de klacht, van spier (of oorschelp) naar hersenen en terug. Wanneer dit geprikt wordt, kunnen macrofagen en/of microglia de route ‘’opschonen’’, ‘’herstellen’’, zodat aanpassingen of genezing (zelfgenezende processen) kan plaatsvinden.

Een oude Chinese medische tekst, Ling Shu hoofdstuk 35, (vermoedelijk geschreven in 100 v chr.) beschrijft een acupunctuurpunt als ‘’Find the hole between the flesh’’. ‘’If you miss the hole, needling the acupuncture point does not result in an arrival of Qi’’.

In de evolutie spelen koper- en zinkionen een sturende rol. De kwaliteit van het bindweefsel (b.v. bij een acupunctuurpunt), wordt bepaald door het koperafhankelijke lysyloxidase en andere zinkafhankelijke enzymen. Ook bij de polsdiagnose spelen deze enzymen een rol in het bindweefsel rondom het bloedvat.

 

8. Polsdiagnose

Een beschrijving van het werkingsmechanisme van acupunctuur kan echter niet zonder een beschrijving van polsdiagnose. Op basis van de polsdiagnose en anamnese wordt in veel gevallen al een prikformule gekozen. Regulier is deze werkwijze via polsdiagnose het minst voorstelbaar. Een regulier beeld van de polsdiagnose is nodig om meer inzicht geven in het werkingsmechanisme van acupunctuur. Deze beschrijving van het ontstaan van de polsbeelden (zoals gebruikt in acupunctuur) is gebaseerd op redenatie en niet bewezen, het zijn hypotheses.

Tijdens een armbeweging beweegt het bloedvat langs het styloid proces (een bot), waardoor enige slijtage optreedt van het bindweefsel rond het bloedvat. Na en al tijdens een periode van bewegen komt een periode van herstel van dit bloedvat, wat beschreven wordt als functie van koper- en zinkafhankelijke enzymen. Drie verschillende armbewegingen leiden tot slijtage in het bindweefsel van het bloedvat op drie verschillende plaatsen op de pols. Het herstel van dit bindweefsel is afhankelijk van de activiteit van de mitochondria in de fibroblasten, tijdens betreffende armbeweging.

De positie op de polspositie wordt bepaalt door gedrag, dat de richting van armbeweging, armgebruik bepaalt en daarmee de locatie van de slijtageplek (zie Figuur 5: 1e, 2e of 3e plek). De energietoestand tijdens het gedrag (uitgedrukt in de effectiviteit van de mitochondria) bepaalt - volgens de theorie van acupunctuur - het polsbeeld op die slijtageplek.

Een van de drie ‘’gedragssoorten’’ gaat gepaard met veel stress en fysieke arbeid. Tijdens stress komt adrenaline vrij in het bloed, dat de lever activeert tot afgifte van koperionen aan het bloed. Spiercellen en bindweefselcellen verwerken deze koperionen o.a. in de mitochondria. De mitochondria staan centraal en hebben prioriteit. Mitochondria hebben ook magnesiumionen uit het bloed nodig. Deze magnesiumionen worden m.b.v. een aantal hormonen (o.a. insuline dat na het eten vrijkomt) uit het bloed naar de cellen vervoerd.

De linkerpols geeft andere informatie dan de rechterpols. Er wordt beschreven hoe verschil tussen linker polsbeeld en rechter polsbeeld kan ontstaan, tijdens het herstel van mitochondria in de nacht, waarbij de lever (relatief rechts gelegen) de warmste plaats in het lichaam is.

Slijtage plekken en gedrag

De polsdiagnose is gebaseerd op de koppeling tussen armmeridianen en beenmeridianen. De drie armmeridianen zijn (qua evenwicht, balans, tijdens spierbewegingen die orientatie van het lichaam veranderen, dus in gedrag) gekoppeld met de drie beenmeridianen. Door gebruik van armspieren langs drie richtingen, passend bij de drie armmeridianen, (inclusief met een bepaalde stand van de hand t.o.v. de onderarm) vindt er op drie verschillende plaatsen slijtage plaats (en dus herstelwerkzaamheden) in het bindweefsel rond de slagader, ter hoogte van de styloid processus in de pols. Er is een polslocatie die het dichtst bij de hand zit, een locatie een centimeter richting pols en de derde locatie nog een centimeter. De polsdiagnose wordt tegelijk met drie vingers naast elkaar uitgevoerd. In termen van gedrag: de derde positie wordt toegewezen aan het gedag slapen/opstaan uitrekken en wakker worden. De tweede positie is geassocieerd met ''jagen'', keuzes maken om naar - het doel - links en/of naar rechts te bewegen. De eerste positie is tenslotte geassocieerd met ''eten'', analyseren, informatie tot je nemen. Wanneer op een bepaalde positie een bepaald polsbeeld waargenomen wordt, zegt dat iets over het betreffende recente gedrag. Het kan dan zinvol zijn om bepaalde acupunctuurpunten in de ermee geassocieerd meridiaan te prikken. Vaak wordt ook een andere meridiaan mee behandeld: het voert te ver om dit hier te beschrijven, maar een voorbeeld: na jagen en stress is het zinvol om te prikken op goed uitrusten (zoals b.v. op de blaasmeridiaan, waar te nemen op de derde positie op de pols). Na de behandeling is vaak waar te nemen dat het polsbeeld veranderd is in een evenwichtiger beeld, soms duurt het wat langer tot dit waargenomen wordt.

 

Figuur 5: Locatie van de polsdiagnose: drie (inwendige) kleine plekken op het bloedvat, die slijten als gevolg van beweging van de armen. Afhankelijk van de stand van de armen (afhankelijk van gedrag) ontstaan er drie verschillende slijtage plekken. Stand van armen bij eten, jagen en slapen/wakker worden en positie van slijtage op de pols, geven slijtage op respectievelijk: 1e positie, 2e positie en 3e positie. Slapen/uitrekken bij wakker worden: armen omhoog, rug strekken (spieren langs blaasmeridiaan); jagen: armen afwisselend draaien naar links en naar rechts (spieren aan zijkant lichaam, galblaasmeridiaan); eten: handen laag, eten, sorteren, boek lezen (spieren aan voorkant van het lichaam, niet heel actief, want meestal zittend).

Bindweefselcellen (fibroblasten) produceren lysyloxidase met koperionen als cofactor, en diverse andere zink-afhankelijke enzymen. Behalve een bindweefsellaagje, is er ook een spierlaagje om het bloedvat. Beiden spelen een rol in het polsbeeld.       

 

Figuur 6: doorsnede door een arterie: twee bindweefsel laagjes en een laagje spierweefsel. Het bindweefsel wordt na wat slijtage hersteld, waarbij de fibroblasten het enzym lysyloxidase produceren met een koperion als cofactor. Ook worden er zinkafhankelijke enzymen geproduceerd. De verhouding van koper en zink bepaalt de stevigheid van het bindweefsel rondom het bloedvat, en de kracht van de polsslag (afhankelijk van ATP), geproduceerd in de gladde spierweefsel rond het bloedvat.

 

 

Verschil tussen linkerpols en rechterpols door invloed van de lever

De linkerpols heeft een andere diagnostische interpretatie dan de rechterpols. Dit heeft te maken met de asymmetrische ligging van de lever. Overdag heeft na een periode van lichamelijke arbeid, adrenaline het effect dat koperionen vanuit de lever aan het bloed worden afgestaan en deze koperionen via het bloed alle cellen van het lichaam binnenkomt. Deze cellen gaan dan cytochroom c oxidase (complex 4) met koperion als cofactor produceren (gemeten is dat overdag de mRNA hiervan het grootst is). De snelheid van vorming van complex 4 wordt bepaald door koperionen in het cytoplasma en door de verhouding tussen de concentraties ADP/ATP in het cytoplasma [19,20]. Links en rechts in het lichaam wordt een gelijke hoeveelheid complex 4 gevormd.

                                                             

 

                                       Figuur 7: Locatie van de lever in het lichaam: asymmetrisch, relatief rechts.

 

's Nachts is de relatief rechts gelegen lever de warmste plek van het lichaam, vanwege de vele biochemische reacties in de lever. Rechts, dichterbij de warmte van de lever, hebben de mitochondria meer protonen gradient  om complex 5 te fitten op de bestaande gradient. Magnesium is cofactor bij complex 5, wat inhoudt dat de oxidatieve fosforylering in de mitochondria links, meer magnesium heeft, dan de oxidatieve fosforylering in de mitochondria rechts. Wanneer er in het lichaam minder magnesium is (ondanks de regulerende feedback op magnesium door de nieren), dan merk je dit minder aan de rechterpols dan aan de linker pols. De linker pols is het gevoeligst voor magnesium afname. Een gegeven van polsdiagnose volgens TCM is dat yin leegte eerder voorkomt in de linker pols dan de rechterpols (het is een trend, in principe kan yin leegte in beide polsen voorkomen). Elders in deze tekst is beschreven dat yin leegte verband houdt met magnesium tekort.

Links (kouder) - de linker pols - wordt de protonen gradient deels gebruikt om warmte te genereren (via ontkoppeling van de protonen gradient). Links is daardoor minder complex 5 in de mitochondria. Overigens is er uiteindelijk links en rechts in principe een gelijke hoeveelheid ATP (eigenlijk: passend naar omstandigheden), omdat er een terugkoppeling is vanuit het cytoplasma van ADP dat naar de mitochondria beweegt, om daar complex 5 te versnellen. Gesteld wordt daarom  (bij gelijksoortige cellen en cel activiteit) dat ATP vorming links in principe minder snel plaatsvindt, dan ATP vorming rechts. Minder complex 5 links, ofwel minder magnesium aan complex 5, betekent dat een bepaald magnesiumafname voor links sneller in de mitochondria gemerkt wordt dan voor rechts.

Overdag heeft de linker pols evenveel warmteverlies (en variatie in warmteverlies), als de rechterpols, omdat de temperatuur van het lichaam nu bepaald wordt door spierarbeid en niet door de lever alleen. Fluctuaties in de temperatuur overdag worden opgevangen door zink aan complex 5 te binden. Zink beinvloedt een enzym snel door aan de buitenkant van het enzym te binden, zodat het enzym een conformatie verandering krijgt, en zijn biochemische reactie minder goed kan uitvoeren.

De mitochondria in de linkerpols hadden 's nachts echter minder warmteverlies (door de levertemperatuur) dan de mitochondria in de rechterpols. Links meer koperionen in de oxidatieve fosforylering, betekent dat er meer zinkionen in de mitochondria zijn om de vorming van de membraanpotentiaal af te remmen. De mitochondria in de spieren links hebben daarom zowel relatief meer koper als relatief meer zink in hun oxidatieve fosforylering.

Als er een bepaalde zinkafname is in het lichaam, dan zal dat rechts meer gevoeld worden, omdat de mitochondria rechts een kleinere hoeveelheid zink in hun oxidatieve fosforylering bezitten. Rechts is de relatieve afname het hoogst. Wanneer yangleegte geassocieerd wordt met zink tekort, zal dit eerder in de rechterpols waargenomen worden.

 

Figuur 8: Ontstaan van verschil tussen polsdiagnose aan de linkerkant en polsdiagnose aan de rechterkant, ’s nachts tijdens het herstel van de mitochondria. De asymmetrische ligging van de lever, relatief rechts, is ’s nachts de belangrijkste (globale) warmtebron van het lichaam. Overdag nemen koperionen toe, bij homeostatische en andere vormen van stress. De toename in koperionen is overdag links en rechts gelijk. 's Nachts wordt een bepaalde protonen gradient in de mitochondria opgebouwd, links en rechts gelijk. Echter, links wordt een deel van de protonen gradient gebruikt voor warmteproductie. Als magnesiumionen de mitochondria binnenstromen, gebruik makend van de aanwezige protonengradient, zal rechts daardoor eerder de protonen gradient ‘’op’’, zijn, en minder magnesiumionen binnenstromen.

 Hierdoor zijn er links minder magnesiumionen, en minder complex 5 van de oxidatieve fosforylering. Een bepaalde magnesiumafname (voor links en rechts gelijk, via bloed) zal rechts meer waargenomen worden op het totaal, een grotere relatieve afname van ATP productiesnelheid. Yin leegte (afhankelijk van magnesium) wordt eerder in de linker pols gevoeld.

Overdag is de warmteproductie links en rechts gelijk, en (mede) afhankelijk van spierarbeid. Links is meer capaciteit tot warmteproductie, (maar ATP via complex 5 blijft gelijk). Er is links meer afremming nodig door binding van zink aan complex 3. Links meer zink in de oxidatieve fosforylering dan rechts, maakt rechts gevoeliger voor afname van zink, want rechts is de relatieve afname van zink groter. In de rechterpols is eerder yangleegte te meten (afhankelijk van zink (en koper).

 

 

 

 

Een aantal polsbeelden :

Verschil tussen oppervlakkige en diepe palpatie: yinleegte  en yangleegte

Yangleegte: aan de oppervlakte is meer invloed van variatie in omgevingstemperatuur en daarom meer warmteproductie nodig. In het schema in Figuur 2E is te zien dat bij de oxidatieve fosforylering in de mitochondria een toename van complex 4 (met koperionen) kan leiden tot zowel een toename van ATP productie als een toename in warmteproductie. De hoeveelheid koperionen spelen een rol. Wanneer er meer behoefte is aan warmteproductie (aan de oppervlakte) zal daar minder van de protonen gradient overblijven om ATP te produceren voor de slagkracht van de spieren, en ontstaat het polsbeeld ''yangleegte''.

 

Yinleegte: magnesium in complex 5 is verantwoordelijk voor de ATP productie. Bij een relatief tekort aan magnesium en gelijkblijvende opbouw van de protonen gradient zal een deel van de protonen gradient overblijven. Dit geeft ROS. Een oplossing is om de overgebleven protonen gradient om te zetten in warmte. TCM noemt dit ‘’lege hitte’’: hitte in de namiddag, rode wangen: vooral op plaatsen die minder goed afkoelen. Onderzoek heeft beschreven dat magnesiumdeficiente voeding leidt tot zinktekort in het serum [zie bij hoofdstukje lever].

 

De omgevingstemperatuur fluctueert,  wat eenvoudig en snel is op te vangen door zinkionen. Zinkionen hoeven niet ingebouwd te worden in het enzym, maar kunnen door binding aan de buitenkant van complex 3 de snelheid van dit enzym voor productie van de protonen gradient bijregelen: afname van binding van zink geeft in principe een toename van warmteproductie. Zinkionen zijn redelijk flexibel, tenzij de lever relatief veel te ontgiften heeft. Achtereenvolgens worden de polsbeelden beschreven: yangleegte, yinleegte, snaar, kou, glijdend, leeg, en groot.

 

Yangleegte en kou

 

Yangleegte gaat samen met een koude gevoel en vermoeidheid, en kan optreden na een periode intensief spiergebruik. Bij een ''tekort aan koperionen'' is oppervlakkig de slag niet voelbaar, maar in de diepte drukkend op de polsvat wordt de slag waargenomen. De vorming van stevigheid in het bindweefsel rondom de ''slijtageplaats'' van het bloedvat bij de pols (gedurende het gedrag met beweging van bloedvat langs botje bij de pols) verloop traag of minder. Zoals eerder beschreven vindt deze vorming van stevigheid plaats met het enzym lysyloxidase dat koperionen als cofactor heeft. Yangleegte kan samengaan met kouwelijkheid (te weinig koper om te verwarmen) en vermoeidheid (te weinig koper om ATP van te maken).

 

Yinleegte en ‘’lege hitte’’

 

Slecht slapen kan leiden tot yinleegte, een diepere vermoeidheid dan yangleegte, en kan samengaan met plaatselijk warmteopwellingen (binnen TCM ‘’lege hitte’’ genoemd), zoals alleen rode wangen,of  alleen een warmtegevoel op de borst. Een ‘’tekort aan magnesiumionen’’ wordt in de polsdiagnose alleen in de oppervlakte duidelijk waargenomen, maar niet waargenomen in de diepte drukkend op de pols.

Dieper in de pols is er minder invloed van omgevingstemperatuur, daarom minder warmteproductie nodig. Dichter aan de oppervlakte wordt een groter deel van de protonen gradient besteed aan de vorming van warmte (door ontkoppeling van de protonen gradient). Aan de oppervlakte is er relatief meer koper en meer zink, beiden reguleren temperatuur en energie. De protonengradient is in de diepte kleiner, en er is geen marge voor extra ATP. Aan de oppervlakte is er meer marge (zink) voor ATP vorming, en is slagkracht waar te nemen.

Tijdens de slaap worden de mitochondria hersteld. Als tijdens het herstel van mitochondria niet voldoende magnesium binnenkomt (bijvoorbeeld er is minder tijd om te slapen) wordt er door complex 5 minder ATP gevormd. Er blijft een deel van de protonen gradient over. Dit is reactief en kan leiden tot beschadiging van het mitochondrium. Daarom wordt het omgezet in warmte (ontkoppeld). Dit is het warmtegevoel. Met name blijft het warm als de afvoer van de warmte slechter is, b.v. midden op de wang.

 

Snaar: toename van koperionen en/of afname van zinkionen

De hartslag in de snaarpols is goed waarneembaar, er is voldoende ATP vorming. De snaarpols kan bij stress ontstaan. Dit kan homeostatische stress zijn waardoor adrenaline vrijkomt om de lever koperionen (gebonden aan ceruloplasmine) af te staan aan het bloed, die de koperionen naar de cellen in het hele lichaam transporteren.

Er heeft nog niet genoeg herstel plaatsgevonden in de mitochondria. In de bindweefselcel neemt daardoor in de mitochondria de verhouding koper/zink toe, waardoor er in de fibroblasten relatief meer lysyloxidase (met koperion als cofactcor) gemaakt wordt. Lysyloxidase is gerelateerd aan de stevigheid van het bindweefsel. Het bindweefsel rondom ‘’de slijtplek’’ van het bloedvat (ontstaan tijdens het gedrag waar de stress optrad) wordt hersteld met stijver bindweefsel (om het bloedvat). Dit wordt waargenomen in de pols als een kleinere amplitude van de polsslag.

Relatief meer koper dan zink kan een snaar beeld geven. Behalve een toename van koperionen kan een snaar polsbeeld ook veroorzaakt worden door een afname van zinkionen. Een oorzaak voor te weinig aanvoer van zinkionen treedt op, als de lever druk is met ontgiften. De lever onttrekt dan lever zink uit de bloedsomloop.

 

Grote slag in de pols

 

Een grote polsslag in de pols als polsbeeld past bij een temperatuurverhoging. In de zomer, bij relatief hogere omgevingstemperatuur is een grote pols normaal. Als het warm in de omgeving is, is er minder protonengradient nodig voor warmteproductie, en blijft er meer over voor vorming ATP. Bij een lichte verhoging zoals een verkoudheid kan een oppervlakkig polsbeeld ontstaan in de rechterpols.

 

De lever produceert m.n. de ceruloplasmine. Onder sommige omstandigheden wordt extra ceruloplasmine geproduceerd in de lever: tijdens zwangerschap (oestrogenen en progesteron laten de expressie van ceruloplasmine toenemen). Ook diabetes kan de productie van ceruloplasmine vergroten. Schildklier hormonen T3 en T4 verhogen de productie van ceruloplasmine [30].  Wanneer door stress adrenaline vrijkomt dat de lever stimuleert tot afgifte van koperionen gebonden aan ceruloplasmine, zal er meer koper via de bloedsomloop arriveren in de andere lichaamscellen.  Meer koper in de lichaamscellen, betekent meer protonen gradient in de mitochondria, zodat er meer warmte kan ontstaan, en een steviger wand van het bloedvat met name op de locatie van de levermeridiaan. Dit alles kan leiden tot een grote pols: veel ATP, elastische wand, grote uitslag.

 

Duurt de ontgifting in de lever langer, dan kan er stijgend yang optreden en hitte ontstaan. Dit heeft vermoedelijk te maken met het feit dat ontstekingscytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF afgegeven door de type M1 macrofagen, die relatief veel in de lever voorkomen. Door deze ontstekingscytokines (transcriptiefactoren) neemt de expressie van ceruloplasmine in de lever toe [30]. Meer koper geeft meer warmteproductie, wat bij stijgend yang voor kan komen. Dit kan leiden tot een ‘’groot’’ polsbeeld.

 

Ook kan de grote pols op een andere meridiaan dan de lever ontstaan, bij een ontsteking op een locatie van een andere meridiaan (en/of in het orgaan dat met de meridiaan geassocieerd wordt, zoals blaasontsteking geassocieerd wordt met de blaasde meridiaan).

Gedurende een ontsteking elders in het lichaam produceren ter plaatse lokale macrofagen en monocyten in het bloed ook meer ceruloplasmine. Ceruloplasmine wordt ook gemaakt in astrocyten en neuroglia in de hersenen (trauma), en in kleine hoeveelheden in hart, lever, nieren en testis.

Koper- en zinkionen zijn belangrijk bij processen in immuuncellen, zoals monocyten en macrofagen, die door het lichaam, zoals langs de spieren circuleren. In bepaalde macrofagen type M1 is het koperbindend ceruloplasmine aanwezig, waarbij koperionen betrokken zijn bij de oxidanten die M1 ter verdediging af kan vuren op beschadigde onderdelen en indringers zoals virussen.

Tenslotte: M2 type macrofagen kunnen mitochondria opnemen van bepaalde lichaamscellen (zoals adipocyten, vetcellen) [105].

 

 

Kou

Een wat heviger stagnatie kan leiden tot een ‘’koudebeeld’’. Mitochondria besteden bij kou de meeste energie om warmte te genereren. Bij pijn kan dit beeld optreden. De aanvoer van zuurstof via de kleinere bloedvaten kan wat belemmerd raken.

 

Moxibustion (moxa, een sigaar gemaakt van bijvoetkruid) is een manier binnen de traditionele Chinese geneeskunde om lokaal op een acupunctuurpunt meer warmte te toe voegen. De mitochondria hoeven dan minder van de protonen gradient te besteden aan warmteproductie, en is er meer energie over voor de productie van ATP.

Diverse transportprocessen hebben energie (ATP) nodig, zoals bij actief transport van ionen over het membraan, bij transport van voedingsstoffen, afvalstoffen en ionen, en bij handhaving van osmotische balans, belangrijk bij dit transport. Dit heeft invloed op ''vrije energiestroom (Qi) in de meridianen''.

Glijdende pols (damp)

De glijdende pols kan ontstaan, na een zoete maaltijd. Insuline en zinkionen worden door de alvleesklier aan het bloed afgegeven en bereiken alle cellen [67]. In de mitochondria komt een nadruk op productie van bouwstoffen (het effect van zinkionen op de citroenzuurcyclus in de mitochondria). Ook komen de zinkionen in het cytoplasma van de fibroblasten, waar zink-afhankelijke enzymen gevormd worden voor het bindweefsel. Zink-afhankelijke enzymen produceren losser bindweefsel, waardoor er een ''glijdende, slippery'' indruk ontstaat. Bovendien remt zink complex 3, en zal door de toename van zinkionen er langzamer een protonengradient in de mitochondria opgebouwd worden. ATP wordt dan mogelijk ook langzamer geproduceerd door complex 5. Dit kan zich  uiten door een vertraging in de polsslag, een ''slippery'' of ‘’glijdend’’ beeld is dan aanwezig.

 

Dun polsbeeld

 

Bloedleegte heeft als kenmerken o.a.: een bleek gelaat, bleke nagels, tong, instabiel gevoel. Bij een dun polsbeeld is zowel oppervlakkig als diep in de pols maar een kleine slag voelbaar. Een dun polsbeeld kan ontstaan bij yangleegte, yinleegte, damp en bloedleegte. Bij yangleegte is er lokaal een kopertekort, bij yinleegte een magnesiumtekort, bij damp een teveel aan zinkionen (t.o.v. koperionen).  Als deze tekorten toenamen kan mogelijk een dun polsbeeld ontstaan.

 

Bloedleegte kan ook een dun polsbeeld geven, en is gerelateerd aan een koper tekort.

Het TCM begrip Bloedleegte is niet hetzelfde als bloedarmoede, maar omgekeerd kan bloedarmoede soms wel een ‘’dun polsbeeld’’ geven (bijvoorbeeld op de 2e positie in linker en rechterpols). Stel we beschouwen ijzerionen als bijdragen aan bloedleegte.

Koperionen gebonden aan ceruloplasmine helpen bij het transport van ijzerionen vanuit het bloed naar de lichaamscellen. Aangezien koperionen nodig zijn om in de cellen ijzerionen op te nemen, hebben koperionen indirect ook invloed op de oxidatieve fosforylering. De ijzerionen toevoer is daarom afhankelijk van de hoeveelheid aanwezige koperionen in de bloedsomloop. Koperionen kunnen een elektron doneren aan het ijzer, zodat dit transport mogelijk is.

In de oxidatieve fosforylering in de mitochondria, het proces dat de protonen gradient produceert, zijn in alle 4 complexen ijzerionen nodig. In complex 1, 2, 3 en 4 zijn een aantal ijzer-zwavel clusters ingebouwd, in complex 3 en 4 bovendien drie cytochromen, in complex 4 nog twee ijzerbevattende haem groepen erbij. In de lever komen veel macrofagen voor.

Eerder is beschreven dat een dun polsbeeld ook kan ontstaan uit een langere periode van yinleegte (complex 5), yangleegte (complex 4) en damp (complex 3). Het is voor te stellen dat elk van deze drie polsbeelden na verloop van tijd gaat balanceren met afnames in de andere complexen.

Later, in de tekst van ‘’lever en wind’’ wordt beschreven, dat het TCM begrip ‘’interne wind’’ uit bloedleegte ontstaat.

 

Niets waar te nemen in het polsbeeld: een lege pols

Als er tijdens een bepaald gedrag nooit bewogen wordt, kan een lege pols ontstaan op de polspositie die dat gedrag representeert. Iemand die altijd in een rolstoel zit zal lege derde polsposities in beide polsen vertonen. Een andere reden voor een lege pols is als de yang leegte, yin leegte, of bloedleegte langduriger aanwezig is, verandert het polsbeeld naar een lege pols.

Invloed van seizoen op het polsbeeld

Invloed van seizoenen neigt tot de volgende polsbeelden: winter (koud: yangleeg), zomer (warm: groot), voorjaar (nog niet veel nutrienten, er ontstaat eerder homeostatische stress, adrenaline komt vrij en laat de lever koperionen afgeven, zie bij snaarpols), nazomer (veel zoet eten, minder bewegen: zink komt vrij uit de pancreas tegelijk met de afgifte van insuline, als glucose in het bloed toeneemt, waardoor er relatief meer zink dan koper ontstaat. Weinig stress, weinig adrenaline minder koper om in te bouwen in de mitochondria: glijdend) en najaar (oppervlakkig).

In het najaar is er minder zon dan zomer: en neemt de vorming van vitamine D3 af. Vitamine D3 remt het ontkoppelingseiwit UCP) [57,58]. Bij een afname van vitamine D3, zal er meer van de protonengradient gebruikt worden voor locale warmteproductie, en er minder overblijven voor complex 5 (met magnesium als cofactor). Dit schijnbare tekort aan werkzaamheid van complex 5 lijkt op het polsbeeld yinleegte.

 

 

Gedrag gerelateerd aan plaats in de polsdiagnose

                                                       

 

Figuur 9: Plaats van polsdiagnose kan verband houden met gedrag (versimplificeerd). Bijvoorbeeld als men slecht slaap, kan de derde positie links zwak zijn. Uitgaande van: eten, jagen en slapen en de ermee geassocieerde yang beenmeridiaan (balans): Positie (1) is proximaal dichtstbij de duim, positie (2) in het midden, en positie (3) distaal, het verst van de duim. (1) ''jagen'', afwisselend keuze veranderen om naar links of naar rechts te bewegen: 2e positie in de linkerpols en 3e positie rechterpols (vermoeidheid). (2) slapen/uitrekken en opstaan: herstel van mitochondria past bij 3e positie van linkerpols. Bij ontwaken zijn mitochondria optimaal hersteld. (3) "voeding ontvangen": eten, drinken, uitademen, vertering past bij 2e positie van rechterpols.

Orgaanfunctie in het polsbeeld

De lever vormt de bron van koperionen. Bij homeostase stress komt adrenaline vrij dat de lever activeert tot de afgifte van koperionen aan het bloed. De pancreas geeft insuline af aan het bloed, na de vertering in de darmen van het voedsel, en er een toename van koolhydraten in het bloed plaatsvindt. Samen met insuline worden zinkionen aan het bloed afgegeven [67].   Insuline wordt in de pancreas opgeslagen in blaasjes, waarin zich ook zinkionen bevinden, en afgifte van insuline aan het bloed vindt plaats samen met deze zinkionen, met een rol voor zink in de targetcellen in de periferie [67].  De pancreas heeft de hoogste zink-turnover. Zink als cofactor is nodig bij synthese, opslag en secretie van insuline [23]. De hoogste koperconcentratie is gemeten in de lever [24].

Koper stimuleert de opname van ijzer. Omdat koperionen op ceruloplasmine in het bloed ervoor zorgen dat ijzerionen kunnen worden opgenomen door de cellen [7], wordt de lever, behalve met hitte ook geassocieerd met het TCM begrip ''bloedleegte''. Hoe goed deze processen plaatsvinden, heeft zijn weerslag op de mitochondria in spieren en bindweefselcellen.

Koper-, zink- en magnesiumionen zijn ook betrokken bij de andere biochemische reacties in deze organen die van genoemde ionen afhankelijk zijn.  Zo hebben de longen een zinkafhankelijk enzym dat betrokken is bij de vorming van het dunne laagje slijm (surfactant, een glycoproteine) op de longblaasjes dat voor een optimale uitwisseling van zuurstof en kooldioxide zorgt. Een goede uitademing is het belangrijkst voor een optimale zuurstof inname. De meting van kooldioxide in het bloed is efficienter dan de meting van zuurstof in het bloed. De kooldioxide uitwisseling bij de uitademing is afhankelijk van het enzym carboanhydrase, dat een zinkion als cofactor heeft [25]. Aan de andere kant, een slechte longfunctie, slecht ademen kan leiden tot een zuurstoftekort, waardoor adrenaline vrijkomt, dat koperionen uit de lever vrijmaakt, wat via het bloed naar de lichaamscellen vervoerd wordt.

Zink speelt een belangrijke rol voor de maagfunctie: zink stimuleert de synthese van maagslijm, waardoor de maagwand beter bestand is tegen maagzuur [26, 27]. Ook stimuleert zink de maagzuurvorming, die belangrijk is bij opname van voedsel, met name ook van zink- en, magnesiumionen.

De nieren reguleren de hoeveelheid magnesium- en zinkionen in het bloed. Bij veel urineren of zweten kan er verlies van zinkionen optreden. Het gaat hierbij niet om alle functies van het orgaan, maar alleen dat, wat betrekking heeft op genoemde ionen (en erdoor beinvloed wordt). Zie Figuur 10A.

Figuur 10 A: polsdiagnose en meridiaan naam met orgaan, zoals later door het Westen benoemd is.

                                                          

Figuur 10 B: 4 voorbeelden van polsdiagnose, met 1 positie van de 6 posities afwijkend. Maciocia [28].

 

 

8. Lever: invloed op energie (Qi) in de meridianen (mitochondria) en op polsbeeld

De lever speelt een belangrijke rol bij de regulatie van goed werkende mitochondria in het hele lichaam. De lever is een opslagplaats voor zink- en koperionen. De lever bezit zelf ook veel mitochondria nodig voor de ontgifting van het verteerde voedsel.

In het algemeen heeft de lever een belangrijke taak bij het metabolisme, vorming en opslag en opruimen van diverse moleculen (o.a. koperionen en ijzerionen die ingebouwd worden in alle mitochondria in het lichaam, vitamine A, D, B12,K).  Via de leverpoortader ontvangt de lever bloed van darmen, maag, milt en alvleesklier, dat de lever dient te ontgiften.  De lever is een bloeddepot, het produceert gal. Opruimen van afvalstoffen en ontgiften van de bloedsomloop, afkomstig van de darmen, en milt b.v., afbraak van hormonen en bilirubine (afbraakproduct van rode bloedcellen) en ureum (afbraak van aminozuren), afbraak van medicatie (door deze om te zetten in metabolieten, zodat deze makkelijker uit te scheiden zijn. Het metabolisme van koolhydraten, vetten en eiwitten (o.a. voor bloedstolling en eiwitten in de afweer, en productie van albumine voor handhaving van de colloidale osmotische druk in de bloedvaten). De lever is bovendien een warmtebron die het lichaam op temperatuur kan houden.

De ontgiftende werking van de lever heeft invloed op de beschikbaarheid van koperionen en zinkionen. Tijdens een toename van ontgiftings activiteit in de lever, zijn er in dit opzicht twee processen te onderscheiden: (1) de lever onttrekt zink uit de bloedsomloop en (2) de lever verhoogt de productie van ceruloplasmine. Wanneer de adrenaline in het bloed toeneemt, zal dit de lever stimuleren tot meer afgifte van koperionen (gebonden aan de ceruloplasmine. De verhoogde productie van ceruloplasmine zal gemakkelijker door de lever worden afgegeven aan het bloed.

  1. Toename van ontgiftingsactiviteit: de lever onttrekt zink uit de bloedsomloop

Zink oefent zijn werking als cofactor op een enzym uit, door relatief aan de buitenkant te binden, wat een kleine conformatie verandering geeft aan het enzym, en daarmee de reactiesnelheid van de biochemische omzetting uitgevoerd door dit enzym wat vertraagt. Dit geldt b.v. voor complex 3 van de oxidatieve fosforylering. Overal in het lichaam, speelt zink een belangrijke rol in de mitochondria: het doceert de vorming van de protonen gradient, passend bij de gewenste hoeveelheid lokale warmteproductie in de cel en passend bij de gewenste hoeveelheid ATP in de cel.  Als de lever zink laat afnemen in de cellen, bijvoorbeeld uit spieren en bindweefsel, kan dit de ATP vorming en warmteaanpassende vorming minder smooth laten verlopen. Dit past in de rol die TCM heeft toebedacht aan de lever, namelijk het soepel verlopen van de Qi (energie) in de meridianen. Dit is hier vertaald in mitochondria.

De lever gaat meer metallothioneine produceren dat zinkionen bindt. Rol van metallothioneine in de lever: toename van metallothioneine bij toxische metalen en radicalen. Een manier om te ontgiften vindt (in lever en in darmen) plaats via het (m.n.) intracellulaire transport- en opslageiwit metallothioneine. dat met name zinkionen en koperionen bindt (zie ook Bijlage 5). Wanneer er met de vertering toxische stoffen, zoals Hg (kwik) meekomt, kan dit binden aan metallothioneine, een zinkion verdrijven van deze metallothioneine, dat in de cel het DNA stimuleert om meer metallothioneine te produceren, en zinkionen te binden. Het netto effect kan zijn dat zinkionen uit het bloed naar de lever verhuizen.

In de lever is gemeten dat tijdens bacterie- (LPS) of virusinfecties een toename van metallothioneine (een intracellulair transporteiwit dat koper en zinkionen naar de mitochondria vervoert). Metallothioneine neemt ook toe bij influenza en bij hepatitis C [29]. Cytokine IL-6 stimuleert de aanmaak van messenger RNA voor de synthese van metallothioneine. Een toename van metallothioneine in de lever geeft een afname van zinkionen in het bloed. Ook gaat de lever meer zinkreceptoren produceren (Zn7) die een voorrang geeft aan zinkionen die de lever binnenkomen [lit].

Het ontgiftingsmolecuul superoxide dismutase heeft behalve cofactor koper ook cofactor zink nodig. Minder zink in de mitochondriele oxidatieve fosforylatie zal wat sneller de protonengradient opbouwen, wat een compensatie kan zijn.

 

  1. Toename van ontgifting sactiviteit: de lever heeft een toename van productie van ceruloplasmine

Situaties, waarbij de lever veel ontgiften moet, of bij zwangerschap, schildklierhormonen, diabetes, leiden ertoe dat de lever een grotere productie van ceruloplasmine heeft. Hierdoor kan er een groot polsbeeld ontstaan. De lever produceert m.n. de ceruloplasmine. Onder sommige omstandigheden wordt extra ceruloplasmine geproduceerd in de lever: tijdens zwangerschap (oestrogenen en progesteron laten de expressie van ceruloplasmine toenemen). Ook diabetes kan de productie van ceruloplasmine vergroten. Schildklier hormonen T3 en T4 verhogen de productie van ceruloplasmine [30].  Wanneer door stress adrenaline vrijkomt dat de lever stimuleert tot afgifte van koperionen gebonden aan ceruloplasmine, zal er meer koper via de bloedsomloop arriveren in de andere lichaamscellen.  Meer koper in de lichaamscellen, betekent meer protonen gradient in de mitochondria, zodat er meer warmte kan ontstaan, en een steviger wand van het bloedvat met name op de locatie van de levermeridiaan. Dit alles kan leiden tot een grote pols: veel ATP, elastische wand, grote uitslag.

 

Duurt de ontgifting in de lever langer, dan kan er stijgend yang optreden en hitte ontstaan. Dit heeft vermoedelijk te maken met het feit dat ontstekingscytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF afgegeven door de type M1 macrofagen, die relatief veel in de lever voorkomen. Door deze ontstekingscytokines (transcriptiefactoren) neemt de expressie van ceruloplasmine in de lever toe [30]. Meer koper geeft meer warmteproductie, wat bij stijgend yang voor kan komen. Dit kan leiden tot een ‘’groot’’ polsbeeld.

 

Als de lever druk is met ontgifting, maakt het ook gebruik van de enzymen superoxide dismutase en katalase, die als cofactor een koperion bezitten. Ceruloplasmine is in de lever nodig en in macrofagen type 1 (die zich zowel – normaal gesproken - in de lever als in de rest van het lichaam bevinden bij een ontsteking).

Mogelijk zal hierdoor adrenaline minder gemakkelijk de lever koperionen (gebonden aan ceruloplasmine) afgeven aan de bloedsomloop.

Na een periode van spierarbeid kan de homeostase in het bloed verstoord raken, en kan vermoeidheid optreden. Wanneer er bij verstoring van homeostase (zuurstof, glucose, ATP) er adrenaline vrijkomt, zal in principe adrenaline de lever koperionen laten afgeven aan het bloed, gebonden aan hun transporteiwit ceruloplasmine. Overdag maken de spiercellen en fibroblasten m.b.t. de aangeleverde koperionen (o.a.) cytochroom c oxidase, complex 4 van de oxidatieve fosforylering in de mitochondria. Als er minder koper aankomt bij de cellen, is er minder cytochroom c oxidase.

Herstel van mitochondria ’s nachts zal dan wat minder efficient zijn. ’s Nachts worden de nieuwe cytochoom c oxidases ingebouwd in mitochondria, en ontstaat er een protonengradient in de mitochondria. De porie die magnesiumionen de mitochondria laat binnenstromen werkt alleen als er een potentiaal verschil aanwezig is. De magnesium wordt als cofactor in de nieuwe complex 5 ingebouwd, zodat het potentiaalverschil afneemt. Bij minder cytochroom c oxidase, zal dit proces eerder klaar zijn, en zal er minder complex 5  ingebouwd worden, en zal overdag de ATP vorming minder snel zijn. Bovendien kan een verminderde werking van complex 5 (met magnesium als cofactor) leiden tot een verhoogde protonengradient, dat ''ongebruikt'' oxidatieve stress geeft.

 

Op deze manier kan de lever de verhouding koperionen: zinkionen in het bloed beinvloeden. Deze afwijkende ratio Cu/Zn kan plaatsvinden bij depressie, bij ADHD, bij autisme en bij bepaalde leveraandoeningen [68].

 

Verschillende polsbeelden mogelijk bij de lever: een snaar, yin leegte, bloedleegte beeld,  of een grote pols

 

Een snaar beeld kan in de pols ontstaan. A.g.v. de afname van zink, pakken de mitochondria elders in het lichaam zink van de fibroblasten (die bindweefselonderdelen produceren). Hierdoor is in de fibroblasten het enzym lysyloxidase relatief meer actief voor de productie van stevig bindweefsel, en zullen de fibroblasten minder zink-gerelateerde, lossere onderdelen van het bindweefsel produceren. De bloedvatwand voelt relatief stijf aan (snaarbeeld). Bij voldoende magnesium in de lichaamscellen, kan het polsbeeld op een snaar lijken.

Een yinleegte polsbeeld kan ontstaan bij een tekort ontstaat aan magnesium

Als in de mitochondria in de spieren b.v. koper toeneemt en zink afneemt, is er het risico dat de protonengradient niet volledig benut wordt, en er ROS ontstaat. ROS kan wat schade aanbrengen in de mitochondria.

 

Ook kan een langdurig aanwezigheid van adrenaline ervoor zorgen dat magnesium uit de lichaamscellen vertrekt []. Een yinleegte pols beeld kan b.v. ontstaan op de leverpositie van de pols. Bij een grotere yinleegte kan een lege pols ontstaan. 

Als er sprake is van meer ontgifting en van ontsteking in de lever of buiten de lever kan een groot polsbeeld ontstaan. Hier is vaak sprake van bij ontsteking ergens in het lichaam, of sterke ontgifting in de lever met een toename van productie van ceruloplasmine, gecombineerd met afname van zink in de bloedsomloop. De protonengradient wordt op twee manieren groter: door meer koper, en door minder afremmende activiteit van zinkionen.

Lever en interne wind

 

Het TCM begrip interne wind kan ontstaan uit het polsbeeld bloedleegte. TCM hanteert het begrip ''interne wind'' (trillingen, dof gevoel, verspringen van (pijn) klachten) en brengt dit in verband met pathologie van de lever. Bloedleegte in de lever kan leiden tot symptomen van ‘’interne wind’’, en werd eerder in deze tekst gerelateerd aan een ‘’tekort aan koperionen’’. Bepaalde kenmerken van neuropathie en fibromyalgie kunnen b.v. beschreven worden als ‘’interne wind’’.

 

Bij veel ontgifting neemt in de lichaamscellen (zoals spiercellen, bindweefselcellen) het aanbod van zinkionen af, en het aanbod van koperionen toe. Echter, bij bloedleegte speelt er ook een afname van koperionen. Op de volgende manier zou uit deze situatie symptomen van wind kunnen ontstaan.

 

Hoe ontstaat het verspringen van symptomen zoals pijn? Pijn ontstaat mede door de vorming van teveel ROS. De afname van zink en toenam van koper in de oxidatieve fosforylering laat de vorming van ROS in de mitochondria toenemen. Als er bovendien te weinig ATP wordt gemaakt via de oxidatieve fosforylering, zal er via glycolyse ATP gemaakt worden, waarbij lactaat ontstaat. Lactaat kan leiden tot verzuring en kramp.

Pijnsignalen worden via glutamaat doorgegeven aan zenuwen in het ruggenmerg. Met glutamaat in de synaps op diens receptor gaan ook calcium ionen de cel in. Deze calciumionen en glutamaat kunnen de mitochondria nog meer activeren, waardoor en nog meer kans op ROS ontstaat, in spieren en mogelijk ook in neuronen.  Ook ATP en adenosine gaan als signaalmoleculen de synaps in en dragen bij aan de excitatie. Meer ROS geeft meer pijn, en slijtage in de route van spier via neuronen naar sensoren.

Zinkionen oefenen hun remmende werking op de vorming van protonen gradient uit, door aan de buitenkant van complex 3 te binden. Dit kan ook overdag, want zink hoeft niet in een molecuul ingebouwd te worden. Hoe meer ontgifting in de lever, hoe meer zink onttrokken wordt aan de bloedsomloop.

Zink heeft andere functies bij de toevoer van nutrienten (glucose, vetzuren) en de toevoer van zuurstof (via transport en uitwisseling van CO2 te vergemakkelijken met het zink afhankelijke enzym carboanhydrase).  Zink heeft ook functies  in het immuunsysteem.

Een afname van zink in de mitochondria, veroorzaakt een afname van mogelijkheden voor een smooth bijstelling van de vorming van de protonengradient. Er zal dan gemakkelijk een fluctuatie ontstaan in de productie van ATP, warmte, en fluctuatie in ontstaan van ROS en dus van de pijn op die locatie.

Met betrekking tot neuropathie: de geleiding van actiepotentialen in de zenuwcellen heeft veel ATP nodig, en goede mitochondria. In deze context het volgende: neuropathie wordt hier mogelijk niet veroorzaakt door de ontgifting in de lever, maar de klachten worden mogelijk eerder waargenomen bij een ontgiftende lever.

 

Koperdeficientie kan leiden tot neuropathie [139]. Koperdeficientie gemeten in organen of weefsels, en via afname van metabolische routes die afhankelijk zijn van koper wordt steeds meer gemeten in Europa en Noordamerika [139]. Koperdeficientie kan leiden tot osteoporose, ischemische hartziekten, afname van gezichtsvermogen, en perifere neuropathie. Koper deficiency kan leiden tot toename van cholesterol in serum. In sommige gevallen van neuropathie helpt extra slikken van vitamine B12 niet, maar wel koper [139]. Koper inname verbetert de bot mineralen dichtheid. Veel vitamine C of veel zink slikken verslechterd de koper deficientie. Tandvullingen met zink kunnen ook bijdragen aan koperdeficientie.

 

De volgende pathologische situatie beschrijft een verband tussen neuropathie en de lever: Er is een  correlatie (mechanisme onbekend) gemeten tussen lever fibrose en een toename van het risico op perifere neuropathie dat door diabetisch (DM2) veroorzaakt wordt [102]. Lever fibrose en steatose ontstaat door een verstoring in het metabolisme van vet in de lever. Oorzaken van steatose kunnen zijn: alcohol, malnutritie, zwangerschap en medicatie. Afhankelijk van de mitochondriele kwaliteit in de levercellen wordt voldoende gal aangemaakt. Deze gal komt in de darmen, maar wordt deels ook weer opgenomen in het lichaam. Neuronen bezitten receptoren (TGR5) voor bepaalde onderdelen uit de gal. Als gal op TGR5 bindt, wordt de ''nucleair factor kB  activatie'' (sleutelenzym in regulatie van immuunrespons op infectie) geremd [102]. Neuropathie kan betrokken zijn op dit mechanisme.

 

Acupunctuur bij ‘’lever wind’’: Bij interne wind worden ‘’windpunten’’ geprikt, sterk yange acupunctuurpunten gebruikt (met relatief veel koper en zink: zink laat gemakkelijker los van complex 3 (om een rol te spelen bij de genezing van het wondje, waardoor de protonen gradient sneller wordt opgebouwd, zodat dit gemakkelijker tot ATP of warmte wordt omgezet: dit is yang). Deze wind acupunctuurpunten bevinden zich op de galblaasmeridiaan, op de dumai meridiaan en op de blaasmeridiaan.

Het stimuleren van het gedrag dat met deze meridianen geassocieerd is, ‘’jagen’’ en ‘’slapen’’ kan misschien op de volgende wijze koperionen laten toenamen in het bloed. Bewegen vanuit eigen motivatie (doel of planning maken) geeft de mogelijkheid om via adrenaline de lever tijdelijk extra koperionen te laten afgeven aan het bloed. Goed slapen ’s nachts heeft mogelijk als resultaat dat er ’s nachts in de mitochondria meer cytochroom c oxidase ingebouwd, waardoor meer complex 5 met magnesium ingebouwd wordt. Goed uitrusten en slapen na een acupunctuurbehandeling is daarom van belang. Bij acupunctuur dient er bovendien een goede balans te zijn tussen yin en yang: vaak is het belangrijk om eerst ‘’yin’’ goed in balans te krijgen (een sterk punt van Japanse acupunctuur, waar ik vaak mee start tijdens de behandeling).

Ook lokaal prikken in pijnlocatie in de meridiaan of een stuk verderop op de meridiaan waar de pijnlokatie zich bevindt. (Een andere methode is methode van Richard Tan, die uit een groep van 4 bij elkaar horende meridianen kiest). Onder ‘’lokaal prikken’’ kan ook ooracupunctuur verstaan worden, die in de primaire motorcortex een ‘’lokale projectie’’ activeert. Zie bijlage 2 en hoofdstuk over neurofysiologie.

Doel is de macrofagen beter hun best laten doen om herstelprocessen (veroorzaakt door de ROS) te activeren. Hetzelfde geldt voor de neurale route die door het prikken in de buurt van de klacht wordt geactiveerd: de microglia zullen ook de neurale route die met de pijnklacht samengaat, beter herstellen (indien het ‘’zelfgenezend vermogen dit toestaat’’). Althans, dit geldt volgens de hypothese over het werkingsmechanisme van acupunctuur die hier gepresenteerd is.

 

 

Wetenschap: magnesium arm dieet leidt in de lever tot toename van metallothioneine (dat zink uit het lichaam aantrekt)

Ratten die een magnesium-deficient dieet kregen, leidend tot magnesiumdeficientie in het serum, vertoonden een toename van zinkionen in de lever [80]. In het serum van de ratten bleef de zinkconcentratie onveranderd. Gemeten is dat dit ontstaat door een toename van DNA expressie van zinktransporters type Zip14, waardoor zinkionen gemakkelijker de levercellen binnenkwamen [80]. In het cytoplasma van de levercel leidde de toename van zinkionen tot een verhoogde DNA expressie van metallothioneine, dat de vrije zinkionen in het cytoplasma bindt [80]. Een andere reden voor toename van metallothioneine expressie is de toename van oxidatieve stress, veroorzaakt door de magnesium deficientie [80]. Zie figuur 2E: een verminderde werking van complex 5 (met magnesium als cofactor) kan leiden tot een verhoogde protonengradient, dat ''ongebruikt'' leidt tot oxidatieve stress.

Wetenschap bij hepatitis met cirrose: TCM diagnose damp heeft in serum een tekort aan zinkionen, TCM diagnose lege hitte heeft in het serum een tekort aan magnesiumionen

Hepatitis, TCM diagnose (damp of lege hitte) en serum zink- en magnesiumionen.

Teng heeft serumconcentraties van zink- , ijzer-, koper-, en magnesiumionen gemeten bij patienten met hepatitis gecombineerd met levercirrose [132]. Deze patienten werden onderverdeeld in twee groepen met twee verschillende TCM diagnoses, met bijbehorende polsdiagnose (die onderverdeeld waren in twee groepen met twee verschillende polsdiagnoses [35]. Bij de groep met de diagnose ''damp'' mat hij in het serum een afname van zinkionen, bij de andere groep met ''lege hitte'' (yin leegte) mat hij een afname in het serum van magnesiumionen. Een zinktekort kan ontstaan als de lever erg druk is met ontgiften.  Zinkionen kunnen afnemen bij ontsteking (een vorm van damp) in de lever. (Mogelijk kan een slechter functionerende lever (cirrhose) minder koperionen afstaan aan de bloedsomloop). Lege hitte kan ontstaan als de lever meer ceruloplasmine produceert, zodat er bij adrenaline in het bloed, de lever meer koper aan het bloed afstaat. Lege hitte kan ontstaan bij toename van koper. Bij een gelijkblijvende complex 5 (magnesium) wordt de grotere protonengradient niet volledig gebruikt, en kan het resterende deel van de protonengradient m.b.v. ontkoppelingseiwitten omgezet worden in hitte.

Gemeten is bij de rat [46] dat bij magnesium deficient dieet er in de lever een toename is van metallothioneine en van zinktransporters. Overigens is dit ook gemeten bij een calcium deficient dieet. Het effect van zowel een magnesium deficient als een calcium deficient dieet is additief [46].

Koperionen in het bloed en in ander weefsel. Gedurende een ontsteking produceren de macrofagen (type 1) en moncyten in het bloed ook meer ceruloplasmine. Ceruloplasmine wordt ook gemaakt in astrocyten en neuroglia in de hersenen, en in kleine hoeveelheden in hart, lever, nieren en testis.

Samenvatting van de polsdiagnose

Vooraf aan het prikken is de polsdiagnose bepaald. Een van de doelen van acupunctuurbehandeling is, om door het prikken van een aantal acupunctuurpunten, en de naalden daar 10 tot 30 minuten te laten zitten, het polsbeeld te veranderen naar een normaal polsbeeld. Soms is dit na de behandeling waar te nemen, soms heeft het een paar dagen nodig, b.v. een paar nachten goed slapen. Samen met de verandering in het polsbeeld, kan de client een afname gewaarworden in pijn, vermoeidheid, of afname van de andere klacht waarop de behandeling gericht is.

In de beschrijving van deze zes polsbeelden wordt uitgegaan van effect van temperatuur in de buitenwereld, en effect hiervan op de mitochondria en het effect in het spierlaagje en bindweefsellaagje rondom het bloedvat. Een slijtageplek in dit bloedvat ter hoogte van het styloid proces bij de pols, is afhankelijk van recent gedrag (met bijbehorende lichaamshouding, en set van vier meridianen). Herstel van het bloedvat vindt plaats met koper- en zinkafhankelijke eiwitten, die de elasticiteit van het bindweefsel rondom het bloedvat bepalen.

Mitochondria in de fibroblasten hebben beschikking tot koper-, magnesium- en zinkionen, wat de mate van ATP vorming, de mate van warmteproductie in de mitochondria en de mate van vorming van bouwstoffen in de mitochondria bepaalt. Bepaalde aminozuren worden in de mitochondria in de citroenzuur cyclus omgezet in andere aminozuren. Purines en pyrimidines worden ook in de citroenzuur cyclus geproduceerd, en ingebouwd in messenger RNA om enzymen zoals lysyloxidase te produceren.

Bijlage 1 beschrijft de tongdiagnose.

 

 

10.  Een paar toepassingen van acupunctuur

Acupunctuur bij opvliegers

Hitte: binnen de acupunctuur wordt onderscheid gemaakt tussen ''volle hitte'' en ''lege hitte''. Volle hitte kan ontstaan, als er veel complex 4 (koperionen) en eventueel minder zinkionen is (zie schema in Figuur 2F). Er blijft genoeg protonen gradient over om ATP van te maken via complex 5. Lege hitte kan ontstaan als er te weinig complex 5 is (vermoeidheid, want minder ATP). In dat geval blijft er protonengradient over, dat ROS genereert en de mitochondria kan beschadigen. De mitochondria zetten daarom de resterende protonengradient om in warmte, met behulp van het ontkoppelingseiwit UCP. Yin leegte kan optreden bij overwerktheid, wanneer men tussendoor weinig rust en weinig ontspant of te weinig slaapt. In de slaap wordt complex 5 opgenomen in de mitochondria, een proces dat dan niet goed wordt afgemaakt.

Opvliegers, kunnen als polsbeeld geven: yinleegte (met lege hitte) m.n. kan dit in 1e en 3e positie van linkerpols ontstaan, en als tongdiagnose: rode tip en zijkanten. Acupunctuur tegen hitte opwellingen, zoals opvliegers kan binnen de mitochondria omdat bij prikken zinkionen vrijkomen uit de spieren. Zinkionen binden aan bepaalde enzymen (van de citroenzuur cyclus in de mitochondria) wat een kleine verandering van de structuur van het enzym geeft, waardoor deze langzamer gaan werken. Er wordt in dat geval minder warmte geproduceerd, en er blijft meer ruimte over voor de bouwstoffenproductie (in de citroenzuurcyclus), waaronder onderdelen van het steroidskelet van hormonen, wat mogelijk kan verbeteren tijdens het prikken.

Acupunctuur bij pijn

Pijn bijvoorbeeld in de heupen kan als polsdiagnose geven: grote of slippery pols op de tweede positie van de linkerpols, passend bij een ontsteking. Tongdiagnose kan zijn: rode randen op zijkanten (galblaas/lever-gebied). Na een acupuntuur behandeling kan de pols weer normaal zijn, gelijk aan de andere polsposities, en de tong egaal van kleur.

Bij pijn ontstaat een grotere activiteit van de zenuw die de informatie van de pijnlijke locatie naar de hersenen geleidt. Bij pijn produceren de zenuwen in het ruggenmerg meer (van de neurotransmitter) glutamaat en de mitochondria meer ATP. Glutamaat en ATP worden afgegeven in de synaps naar de volgende zenuwcel, binden aan receptoren van glutamaat en receptoren voor ATP of adenosine (purinerge codering). Aangetoond is dat bij pijn er meer van deze receptoren ontstaan, en dat afname van pijn deze receptoren laat afnemen. Na een acupunctuurbehandeling is een afname van deze receptoren gemeten door Burnstock [36, 37]).

Een van de mogelijkheden die bijdragen aan een tijdelijke afname van de neurale geleiding bij pijn is een toename van zinkionen in de zenuw. Zinkionen kunnen via de glutamaat receptor (NMDA en AMPA) de cel binnenkomen (mits niet teveel concurrentie van calciumionen). Deze zinkionen kunnen in de mitochondria de producties een accent verschuiven: naar minder productie van energie en naar meer vorming van bouwstoffen. Bovendien oefenen zinkionen een remmende werking uit op de NMDA receptoren. Ook koperionen kunnen de glutamaatreceptor afremmen [63].

Acupunctuur bij depressie

In de traditionele Chinese geneeskunde wordt in het algemeen irritatie en boosheid, en depressie beschouwd als stagnatie van Qi (algemene TCM uitdrukking voor energie). Depressie is een voorbeeld van stagnatie, waar volgens TCM de lever een rol bij speelt. Bij een depressie lukt het komen en gaan van emoties niet goed. Acupunctuur kan depressie - tijdelijk - verminderen. Depressie gaat samen met een verlaagd zinknivo in het serum en een verhoogd kopernivo in het serum. Er is onderzocht dat bij een antidepressivum (dat de heropname van serotonine, noraderenaline, en/of dopamine afremt) de depressie afneemt en de ratio koper/ zink afneemt [9, 37]. Zhou heeft gemeten dat ook bij acupunctuur deze ratio van koper: zink weer toeneemt.

Waarom zou een afname in zinkionen een stagnatie kunnen geven? Zinkionen kunnen de oxydatieve fosforylering door binding aan complex 3 gedoseerd de snelheid van energievorming laten afnemen en toenemen. Optimaal functionerende mitochondria kunnen neurotransmitters getimed aanmaken en afbreken.

Eerder (in de context van een circadiaans ritme in zinkionen in het bloed) is beschreven dat wat grotere hoeveelheden zinkionen in de synaps, de receptoren voor glutamaat afremmen [45]. Voor kleine hoeveelheden (picomolair) zinkionen beschrijft Zhang dat de zinkionen meegaan met glutamaat vanuit de synaps via de NMDA of AMPA receptor de cel in [33]. In het laatste geval heeft zink mogelijk een regulerende rol in de mitochondria. Zinkionen moduleren excitatoire en inhibitoire postsynaptische stromen. Binnen de mitochondia wordt de zinkionen nauw gereguleerd, met de ZnT9 tranporter (Ren et al. [40]). Dorsale root gangion neuronen (die zich bevinden op de locatie van de backshu acupunctuur punten) zijn permeabel voor zinkionen [40].

Zinkionen spelen een belangrijke rol in de hersenen. In corticale neuronen kunnen zinkionen zich verzamelen (en accumuleren in de kern van deze neuronen) (zie ook bij hoofdstuk thalamo-corticale circuits). Knock down expermenten van het zinkion-transporteiwit ZnT3 geeft betrokkenheid aan van synaptisch zinkionen in leren, geheugen, sensorische functie en sociale interactie [(Ren et al. [40]). Moeite met sociale interactie, met irritatie, depressie of boosheid wordt binnen de traditionele Chinese geneeskunde gezien als stagnatie in driewarmer- en pericard meridianen, respectievelijk de lever- en galblaasmeridianen. Deze groep meridianen worden in dit verhaal over het werkingsmechanisme geassocieerd met '''jaaggedrag'', selectieve interactie met de buitenwereld: welke interactie laat je binnen, wat laat je buiten en kun je je voor afsluiten.

Voor een ongestagneerde energie in de meridianen kan de lever een bijdrage leveren via de aanvoer van koperionen (vanuit de lever m.b.t. ceruloplasmine) en van zinkionen (vanuit de lever m.b.t. albumine) Met name geldt dit voor zinkionen, omdat die de oxidatieve fosforylering in de mitochondria snel en geleidelijk kunnen afremmen, of minder laten afremmen, door binding aan de buitenkant van complex 3, waardoor een kleine conformatieverandering. Dit is veel sneller dan de bijstelling door de cofactoren koper- en magnesiumion, die ingebouwd dienen te worden bij de synthese van complex 4 respectievelijk complex 5. Een goede conditie van alle mitochondria  - langs de meridiaan - geeft een ''ongestagneerde'' Qi stroom.

Zie ook [145,146] waarbij immuunsysteem en bepaalde receptoren voor acetylcholine een rol spelen bij depressie en bij effect van acupunctuur op depressie.

 

Acupunctuur bij een zwangerschapswens

Acupunctuur kan behulpzaam zijn bij vrouwen die moeite hebben om zwanger te worden [140]. In de oestrogene fase van de menstruatiecyclus tot de ovulatie kunnen bepaalde yinpunten geprikt worden op de buik. Ook kan moxa helpen, bij kouwelijkheid, of lage rugpijn. Meer zink bij de baarmoeder kan de citroenzuurcyclus in de mitochondria stimuleren tot de vorming van vetzuren, die in het cytoplasma  worden verwerkt tot cholesterol, het basisbestanddeel van oestrogenen en progesteron. Op deze wijze kan er een passsende toename ontstaan van je natuurlijke hormonen.  Moxa, warmte toevoegen aan de buik kan ervoor zorgen dat de protonengradient efficienter gebruikt wordt, en er meer ATP gevormd wordt. Energie hoeft dan minder voor warmteproductie gebruikt te worden, en kan gebruikt om de innesteling te stimuleren. Bij de fase van ovulatie tot menstruatie (progesteron) wordt geadviseerd om ook bepaalde punten op de rug te prikken, om de doorbloeding te stimuleren. Ten eerste is ook hier belangrijk om een goede balans tussen yin en yang te vinden, afleesbaar via o.a. de pols- en tongdiagnose, en anamnese. Daarnaast dient de genoemde prikformule bij voorkeur overeen te komen met anamnese, pols en tongdiagnose.

 

11. Neurofysiologie bij acupunctuur

Centraal in het werkingsmechanisme wordt verondersteld dat acupunctuur het aspecifieke immuunsysteem beinvloedt: de verhouding tussen M2 macrofagen (herstellend) en M1 macrofagen (aanvallend) [103]. Gemeten is, dat na acupunctuur M2 toeneemt en, M1 afneemt. In de hersenen kunnen de microglia die M2 en M1 gedaante aan kunnen nemen in de hersenen en lijkt acupunctuur ook deze werking te hebben [104].

Verder is van belang is welke acupunctuurpunten geprikt worden. Doel is om precies die route te activeren, die verband houdt met de klacht, b.v. pijn.  Deze route wordt gezocht met behulp van polsdiagnose, tongdiagnose, anamnese en eventueel palpaties bij acupunctuurpunten. Tijdens een acupunctuurbehandeling wordt gezocht naar de optimale route die geactiveerd moet worden om de klacht aan te pakken.

Een combinatie van geprikte acupunctuurpunten op meridianen maakt een route actief van bindweefsel/spieren via het zenuwstelsel naar de hersenen. Een specifieke route in de hersenen wordt geactiveerd, en stuurt het  lichaam weer aan, de spieren, en beinvloed de sensatie van de klacht, b.v. pijn in het lichaam.

Gebruik van deze route (in spieren en in hersenen, en in organen) in het dagelijks leven geeft slijtage en dient hersteld te worden. Acupunctuur kan dit reparatieproces na slijtage, een zetje geven, in de vorm van activatie van bepaalde macrofagen en microglia. Zo luidt de hypothese. Behalve lichaamsacupunctuur wordt ook ooracupunctuur gebruikt. Bij ooracupunctuur wordt geprikt in de oorschelp, waarop een lichaamskaart is afgebeeld, en is er geen tussenstap in de vorm van meridianen. Regelmatig worden lichaamsacupunctuur en ooracupunctuur gecombineerd.

Er is veel onderzoek gedaan naar het effect van pijn op de hersenen, welke gebieden in de hersenen betrokken zijn bij pijn en bij onderdrukking van pijn. Ook is onderzoek verricht naar welke hersengebieden actief zijn bij acupunctuur bij pijnbestrijding.

 

Primaire motor cortex

 

Bekend is dat de primaire motorcortex analgetische eigenschappen heeft: bij stimulatie op de representatie van het pijnlijke lichaamsdeel in de primaire motorcortex kan de pijn in dat lichaamsdeel afnemen. Evolutionair voordeel kan zijn, dat als men snel weg wil vluchten of bij jagen, het handig is dat de pijn gedempt wordt.

 

 

Experiment met transcraniele magnetische stimulatie (TMS) op de primaire motorcortex [111]

 

Ooracupunctuur op de representatie van de vinger (SF1 zie oorkaart in bijlage 2) heeft als resultaat dat een vingertest verbeterd: Op de ipad verschijnt op een random plaats een circeltje waar men met de wijsvinger in het centrum (maar niet op de rand) op tikt. Het gaat erom dat zoveel mogelijk stippen in het centrum worden aangeraakt.

Na ooracupunctuur op SF1 had de vingertest een betere performance dan na ooracupunctuur op de controle (SO4 in de oorkaart).  Met TMS werd bepaald hoe de excitabiliteit van de motorcortex was. Bij de vinger van de dominante hand werden elektrodes aangelegd om de motor evoked potential (MEP) te meten. Vooraf aan de ooracupunctuur werd bepaald met TMS op het hoofd, welke plek op de primaire motorcortex een minimale MEP gaf.

Voor en na de ooracupunctuur werd getest met TMS op de gevonden  locatie op het hoofd die de vinger representeert, hoe groot de motor evoked potential is op de vinger.  Na de ooracupunctuur bleek de MEP vergroot te  zijn. (de drempel om te stimuleren was verlaagd). Een behandeling met oor acupunctuur op het geschikte punt had als resultaat dat bij transcraniale magnetische stimulatie op de primaire motorcortex een grotere MEP op de hand is gemeten [111]. Een sham behandeling op de oorschelp gaf een verlaging van de waarde van de MEP op de hand. Ooracupunctuur op de juiste locatie in de primaire motor cortex geeft een verhoogde corticospinal excitabiliteit.

Sun [113] mat na lichaamsacupunctuur op het onderbeen op ST-36 ook een verhoogde corticale excitabiliteit, vergeleken met sham stimulatie. Zowel bij lichaamsacupunctuur als bij ooracupunctuur, wordt de primaire motorcortex geactiveerd [111], [113],[109], [110].

 

Onderzoek van acupunctuur in LI-4 (op hand) gaf als effect  het minder actief worden van de bilaterale motor cortex en de bilaterale prefrontale cortex [141]. Beide gebieden spelen een analgetische respectievelijk pijn inhiberende rol [

Xiaopeng 2021 [141] voerde acupuntuur uit op Hegu (LI-4) op de hand (met deQi en met naald manipulatie), mat met multi-channel functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) de activiteit van de cortex. Hij vond bilateraal een aantal actieve gebieden in de prefrontale cortex en in de motor cortex. Hegu heeft analgetische eigenschappen. Eerst werd de hersenstam aktief, daarna subcorticale regios zoals thalamus, cerebellum en amygdala, en tenslotte de cerebrale cortex, zoals prefrontal en senorimotor cortex. Ander onderzoek vond de volgende gedeactiveerde hersengebieden tijdens acupunctuur: de anterior en posterior cingulate cortex, amygdala en hippocompus. En weer anderen vonden geactiveerde insula, thalamus, somatosensory en anterior cingulate cortex, terwijl weer anderen vonden dat de volgende geactiveerde gebieden ontstonden: insula, thalamus, somatosensorische en anterior cingulate cortex werden geactiveerd. Hegu verlicht pijn, en verbetert cognitie. PFC gerelateerde verbindingen laten een toename in functionele connectiviteit zijn. Bilaterale motor cortex liet een afname zien in respons na acupunctuur manipulatie. De motorcortex heeft analgetische effecten, en speelt een rol bij pijn processen en controle. PFC heeft een rol bij pijncontrole en pijn inhibitie. Er bestaan voor chronische pijn, drie routes in de hersenen: een laterale, een mediale en een inhiberende route naar de prefrontale cortex [106].

[142] Zhang 2021 met MRI metingen dat acupunctuur het motor gerelateerde netwerk in de hersenen reorganiseert: primairy cortex (M1), premotr cortex, supplementary motor area SMA, frontoparietal netwerk en sensorimotor netwerk, en default mode netwerk, maar ook taal en cognitiegerelateerde gerelateerde hersengebieden. Acupunctuur kan na post-stroke de structurele plasticiteit activeren. Functionele connectiviteit analyse voor de primaire motor cortex dat acupunctuur als effect heeft dat de verbindingen toenamen tussen linker en rechter M1, de premotor cortex, de supplementaire motor area, thalamus en cerebellum. Meest gebruikt voor stroke patienten: gb34 en dw5.[142] 24 studies laten zien dat acupunctuur een reorganisatie geeft van M1, SMA, senosorimotor netwerk, FA, aDMN, en pDMN, taal gerelateerde gebieden, en frontal temporal parietal en occipitale lobes.

De primaire motorcortex is alleen actief in de situatie dat er geleerd wordt [112]. De primaire cortex ontvangt veel input van de andere cortexgebieden, zodat deze input betrokken kan worden bij het (bewust) leren.

Laesie van de primaire motorcortex na het leerproces van een specifieke actie laat de geleerde handelingen intact) [112]. Als met behulp van de primaire motorcortex eenmaal een actie geleerd is, dan is de primaire motorcortex niet meer noodzakelijk voor de uitvoer van deze specifieke actie. Blijkbaar (mogelijk) nemen subcorticale structuren (zoals cerebellum, basale ganglia en amygdala) de opslag van het geleerde van de specifieke actie en de uitvoer van deze specifieke actie over. Bij routine handelingen is er subcorticale activiteit.

 

Tijdens het leerproces zijn op de representatie van de primaire motorcortex glutamaat, en GABA actief, maar ook acetylcholine en dopamine spelen een rol [113]. Zoals eerder beschreven, kunnen koper, zink en magnesium een remmende invloed op NMDA receptoren (voor glutamaat) uitoefenen. Ook de nervus vagus oefent indirect (via thalamus) invloed uit op de primaire motorcortex, m.b.t. acetylcholine en noradrenaline [116].

Figuur 11: Locatie van een aantal hersengebieden: primaire cortex, somatosensorische cortex, pre-suppleentaire motor area, dorsolaterale profrontale associatie corte, anterior cingulate cortex en cerebellum.

                   

 

Cerebellum

Het cerebellum speelt ook een rol bij het leren omgaan met pijn. Een laesie in het cerebellum kan dit leerproces verstoren [117]. Het cerebellum speelt waarschijnlijk een rol bij de pijn-inhiberende route.  ([106] beschrijft drie corticale routes die actief worden bij pijn: de laterale route, de mediale route (beide series van actieve hersengebiedjes zijn betrokken bij pijnwaarneming) en een route die betrokken is bij inhibitie van pijn). Het cerebellum (m.b.t. leren pijn te onderdrukken) is niet betrokken bij reflexen bij onverwachte bewegingen, alleen bij bewegingen die men bewust ziet aankomen [118]. Het is goed voorstelbaar, dat het leerproces beter verloopt bij voorspelbaarheid een rust. Tijdens een acupunctuur behandeling ligt de client op een bed, in een rustige omgeving, waarbij vooraf wordt aangegeven waar geprikt gaat worden.

Cingulate cortex, onderdeel van het limbische systeem

Eerder is beschreven dat meridianen, geduid als spierbewegingen gerelateerd aan gedrag, ook invloed ondergaan van gevoelstoestanden en cognitie. Het cerebellum is uitgebreid verbonden met de anterior cingulate cortex, een gebied dat deel uitmaakt van het limbische systeem en betrokken is bij emoties en cognitie [lit]. Het posterior deel van de cerebellaire cortex is betrokken bij cognitie. De vermis van het cerebellum is betrokken bij angst, en speelt een rol bij het doceren van emoties [98]. Deze gebieden kunnen ook direct of indirect betrokken zijn bij het te stimuleren gebied.

Supplementaire motorcortex (SMA) betrokken bij lichaamshouding, balans handhavend bij een beweging

Meridianen zijn in  deze tekst beschreven als doelgerichte lichaamsbeweging (b.v. iets pakken) gecombineerd met een balans handhavende contralaterale spierspanning of beweging, wat voor een betere coordinatie zorgt en "gevoel van controle, veiligheid en, eigen initiatief''. Lichaamsacupunctuur maakt daar soms gebruik van, zoals de pijnbestrijding van Richard Tan. Oor acupunctuur (prikken in de oorschelp) geeft signaal aan de primaire motorcortex (maar niet de SMA).

Ook bij lichaamsacupunctuur (acupunctuurpunten ST-36 respectievelijk GB-34) kan de primaire motorcortex geactiveerd worden, echter bij de lichaamsacupunctuur is gemeten dat daar ook de supplementaire motor area (SMA) aktief is [110,111,112].

Normaal gesproken is de SMA betrokken bij houdingsstabilisatie, en geeft ''readyness potentiaal'' vlak voor de start van de beweging [126]. De activiteit van SMA wordt intern  gegenereerd (niet sensorisch) en heeft een link met cognitie en emotie:  SMA en cinguliere cortex hebben reciproke connecties [125]. De SMA wordt actief als men alleen een object roteert [226]. Dit is een cognitieve actie.

In bijlages 2 en 3 is de koper-, zink- en magnesiumhypothese bij mitochondria toegepast op (1): het ontstaan van rechtshandigheid en asymmetrie tussen linker- en rechtercortex, en op (2): het ontstaan van een kaart van het lichaam geprojecteerd op de oorschelp (nodig in oor acupunctuur).

Wetenschappelijk onderzoek: fMRI bij acupunctuur bij chronische pijn

Maeda [127] voerde lichaamsacupunctuur uit op 59 patienten met chronische pijn a.g.v. carpaal tunnel syndroom (CTS). Uitsluitingscriteria waren: diabetes, cardiovasculaire ziekte, respiratoire ziekte, neurologische ziekte, reuma, polsfractuur in verleden, perifere neuropathie, opioiden gebruik of als de patient eerdere acupunctuur behandelingen heeft ondergaan. Van de 59 patienten had 25% unilaterale CTS. Van de overige CTS patienten werd de meest pijnlijke pols gekozen (bij 38 patienten rechts, bij 21 patienten links).

Zowel bij een groep van deze patienten als bij een groep gezonde mensen voerde zij 1 van de 3 elektrische acupunctuur behandelingen toe van 2 Hz:  (1) lokaal (pe7 en dw5);  (2) distaal (le4 en mi6) en (3) tegelijk  lokaal + distaal. Een vierde meting (nulmeting) vond plaats met stimulatie op een locatie halverwege de onderarm, dat geen acupunctuurpunt was. Lokaal betekent dat er geprikt wordt bij de pols met carpaal tunnel syndroom. Distaal betekent geprikt ver weg van de aangedane pols: in contralaterale enkel.

Patienten werden verdeeld in 4 groepen. Vooraf wordt een (structurele) MRI scan gemaakt. Daarna ligt de patient (naalden in) op de rug in de MRI scanner gedurende ruim 5 minuten. Gedurende deze 5 minuten ontvangt de patient  de elektrische stimulatie Gedurende 5 minuten werd 27 keer een stimulatie gegeven van 6 seconde met een protocol van 1 van de vier metingen. Erna krijgt de patient in deze scanner een functionele MRI. Globaal is de meest opvallende uitkomst dat de combinatie van distaal en lokaal prikken de grootste activiteit gaf in de primaire somato-sensorische cortex S1, in de supplementaire motor area SMA, en in de prefrontale cortex PFC.

 

Tabel B2: Overzicht van de resultaten van fMRI van acupunctuur bij patienten met carpaal tunnel syndroom. Effect van lokale stimulatie, van distale stimulatie en van gecombineerde lokale en distale stimulatie is weergegeven. (Ben niet helemaal zeker, of ik het artikel goed begrepen heb en de auteur de data zo gemeten heeft). Effect van sham meting is niet in de tabel weergegeven. De proefpersonen die in de MRI scanner stil liggen, vertonen geen activiteit in de primaire motorcortex. Zou de afname van activiteit in de cinguliere cortex zijn, gemeten bij de distale opzet, wijzen op het ontspannen zijn van de proefpersonen?

De prefrontale cortex speelt een belangrijke rol in aangeleerde pijn onderdrukking. De toename van deze activiteit correleerde met door de patient gerapporteerde pijn reductie. Lokaal prikken gaf geen invloed op de PFC. Distaal prikken had wel invloed op de PFC, maar de combinatie distaal en lokaal gat de grootste activiteit. De dorsolaterale prefrontale cortex (meer precies : middle frontal gyrus) moduleert pijn. Chronische pijn patienten hebben in dit gebied een kleiner volume grijze stof [127]. 

Een andere opvallende uitkomst is dat bij gecombineerd distaal en lokaal prikken de supplementaire motor area (SMA) actief is. De SMA moduleert de communicatie tussen de somatosensorische en motor systemen, en is actief bij pijnlijke stimulatie.

Deze resultaten zijn als volgt te interpreteren in de context van deze scriptie voor u. Door het ''aangedane'' circuit met acupunctuur te activeren, het immuunsysteem te stimuleren (naar meer herstellend dan aanvallend) kan acupunctuur een bijdrage leveren aan het optimaal werken van het lichaam. Zowel macrofagen als microglia hebben twee vormen: het aanvallende type M1 en het herstel gevende type M2. Acupunctuur verandert de ratio type M2/ type M1, naar relatief meer van het herstellende type M2 dan van het aanvallende type M1. Dit is bij mensen niet goed aan te tonen, wel is bij ratten een dergelijk onderzoek uitgevoerd [146,145].

Vermoedelijk staat de gecombineerde acupunctuurbehandeling, lokaal en distaal voor de meest natuurlijke neurofysiologische route bij beweging en gedrag, vergeleken met alleen lokaal of alleen distaal. Tabel 2, derde kolom is in overeenstemming met de lateraliteit in hersenen (bij rechtshandigheid, zie bijlage 3): de linkercortex voor de representatie van de doelgerichte beweging van de rechterhand, en de rechtercortex voor orientatie, contralaterale balans, en beweging ondersteunende motivatie of afremming (cognitie en gevoel). De derde kolom is het meest effectief bij de pijnbestrijding zoals beschreven in het artikel. Het ‘’optimaal gebruikte circuit’’ heeft een doelgerichtheid-circuit en een context-circuit. Dit kan een balans corrigerende spierspanning van contralaterale spieren (zie figuur 1, een contralaterale meridiaan) zijn. Bij orientatie past ook de cinguliere cortex (beloning of weerzin), die input levert aan de SMA. Het laatste woord is zeker nog niet gezegd. Er is een grote diversiteit tussen de verschillende onderzoeken met fMRI en resultaten van acupunctuur [148].

  1. Voorstel voor een werkingsmechanisme van acupunctuur

Acupunctuur beinvloedt de verhouding van M2 macrofagen (herstellend) : M1 macrofagen (aanvallend) [103]. Ook op het nivo van de hersenen bij de microglia die M2 en M1 gedaante aan kunnen nemen in de hersenen lijkt acupunctuur deze werking te hebben [104]. Van belang is welke acupunctuurpunten geprikt worden, om een bepaalde route te doorlopen, die verband houdt met de klacht, b.v. pijn. Van spieren (macrofagen) naar zenuwen (microglia), om bijvoorbeeld de pijn inhiberende route te optimaliseren, en weer terug naar de spieren. Via polsdiagnose, tongdiagnose, anamnese en eventueel palpaties wordt bepaald welke route van belang is, en geactiveerd dient te worden.

 

Mitochondria staan centraal, en worden gesteld door koperionen, zinkionen en magnesiumionen bijgeregeld te worden, op natuurlijke wijze afhankelijk van gedrag. Als temperatuur of energie ATP of aanmaak van bepaalde basisstoffen niet kloppen, kunnen er veranderingen optreden in bindweefsel.

 

Genoemde ionen (koper, zink en magnesium) komen ook voor als cofactor in bepaalde sleutelenzymen, die betrokken zijn bij de aanmaak en afbraak van bepaalde neurotransmitters en hormonen, wat de link kan leggen bij bepaalde vragen uit de anamnese. Wanneer mitochondria optimaal werken, tijdens eten, ‘’jagen (beweging plannen)’’, en slapen, zal het bindweefsel verbeteren. Omdat koper, zink en magnesium centraal staan in routes van vorming en afbraak van bepaalde hormonen en neurotransmitters, zou het daar ook een goede invloed op kunnen uitoefenen.

Een goede timing van productie en afbraak van hormonen en neurotransmitters kan leiden tot een betere regulatie van fysiologie en gedrag, passend bij iemands conditie en omgeving, en passend bij betere afstemming op de omgeving, waarnemen wanneer je het beste kunt beginnen en stoppen met je werkzaamheden. Tijdens de slaap worden de mitochondria het meest efficient hersteld.

Belangrijke biochemische processen zijn vorming en afbraak van hormonen en neurotransmitters: koperionen bij de vorming van catecholamines (waaronder adrenaline), koper en/of magnesium ionen bij de afbraak van de catecholamines, zink- en magnesiumionen bij serotonine en melatonine, etc. Deze veronderstelde optimalisering van de hoeveelheid benodigde hormonen en neurotransmitters kan mogelijk een interessant effect zijn van acupunctuur. Deze optimalisering geldt dan zowel voor aanmaak en voor afbreken van hormonen en neurotransmitters.

 

Na de uitvoer van een bepaald gedrag, correlerend met bepaalde spierbewegingen rond een groep meridianen, komen bepaalde hormonen in actie: zoals bijvoorbeeld adrenaline en noradrenaline na jagen (waardoor koperionen uit lever naar de bloedsomloop verhuizen), zinkionen vrijkomen in het bloed na de vertering van het voedsel, waardoor insuline aan het bloed wordt afgegeven, dat magnesium de cellen binnen laat stromen. Tijdens de slaap worden de mitochondria het meest efficient hersteld, is de aanname volgens het werkingsmechanisme. Voor een optimale werking van de mitochondria is het belangrijk - zo is de aanname - dat er gedrag (spiergebruik) is, zoals fysiek werk (jagen, eindigend met een korte periode van werken en stress, zodat adrenaline vrijkomt), afgewisseld met rustig eten, en afgewisseld met slaap.

 

Er is een circadiaans ritme in koper-, zink- en magnesiumionen in het serum verondersteld in het werkingsmechanisme. Gemeten is dat zinkionen in het serum gedurende de dag afneemt van de vroege ochtend naar de late namiddag [3], [34], [53]. Voor koperionen zijn de waarnemingen minder duidelijk, en wordt in het serum een constante concentratie koperionen gemeten [34]. Metallothioneine (dat koperionen en zinkionen intracellulair transporteert) heeft een circadiaans ritme, waarvan het maximum optreedt in de namiddag [41]. Meridianen hebben een circadiaans ritme. Gao heeft gemeten wat het effect is van prikken in ST-36 op verschillende tijdstippen van de dag, en mat een optimum in het midden van de ochtend [130].

 Acupunctuur is bedoeld als een klein duwtje naar een gezond leven, regelmaat in slapen, eten en werken. Het moge duidelijk zijn dat niet alles gerepareerd kan worden met macrofagen en microglia. Dit hangt vermoedelijk samen met de situatie dat na een bepaald gedrag, spieren langs een bepaalde meridiaan geactiveerd worden, slijten en erna hersteld worden. Dit is onafhankelijk van prikken. Als er echter in deze periode van herstel geprikt wordt, zullen de macrofagen vermoedelijk extra efficient zijn. Bijlage 6 beschrijft nog wat details hierover (trefwoorden: zink, interleukine 10, gp39T receptor).

 

Yin en Yang

Bij een acupunctuur behandeling wordt er eerst een balans tussen yin en yang hersteld, gebaseerd op polsdiagnose tongdiagnose en anamnese. Vaak heeft dit al effect op de klacht. Hierna wordt specifieker op de klacht gewerkt en is dat (met mitochondria in balans) effectiever.

 

             

Figuur 12: Welke processen hebben voorrang bij  te weinig zink, koper en magnesium.  Een ontsteking dient als eerste aangepakt te worden, want deze (de lever bijvoorbeeld) trekt genoemde ionen weg uit de mitochondria. De mitochondria op hun beurt halen genoemde ionen weg uit het bindweefsel.

 

Opbouw van Yin kan zijn: een systeem of structuur herstellen, wat bevorderlijk kan zijn voor het herstel van mitochondria, (en wat helpt: als men slaap even beter slaapt, overdag  gemotiveerde werkzaamheden in een groep mensen waar je je thuis voelt en goede regelmatige voeding.

 

                      

Figuur 13: Eerst yin voeden daarna yang voeden: redenatie waarom dit nodig kan zijn.

Direct in yang punten prikken waardoor zink van complex 3 deels vertrekt, en de protonengradient toeneemt geeft energie. Zink laat makkelijk los maar hecht ook weer makkelijk vast aan de buitenkant van het enzym. Echter een nacht goed slapen zal extra herstel geven. Overdag ontstaat er eerder homeostatische stress ontstaat, adrenaline vrijkomt, dat de lever koper laat afstaan aan het bloed. En de cellen messenger RNA aanmaakt voor cytochroom c oxidase. ’s Nachts kan er meer magnesium de mitochondria binnenstromen, totdat de protonengradient (elektrische gradient) zo klein is, dat er geen magnesium meer de mitochondria binnen stroomt. Mitochondria worden beter hersteld door koper en magnesium in te bouwen in de oxidatieve fosforylering.

De regel dat i.h.a. vaak eerst yin geprikt worden (b.v. via Japanse acupunctuur) en daarna yang is ook via  Figuur 13 uit te leggen. Bij minder magnesium blijft er protonengradient over dat ROS kan geven. ROS kan b.v. de pijn versterken, of warmteproductie (protonengradient af laten nemen door warmte te genereren). Als er gelijk geprikt wordt in yang acupunctuur punten, kan er (bij aanwezige yinleegte) teveel ROS ontstaan. Sowieso heeft ROS in kleine hoeveelheden een signaleringsfunctie in de cel, maar teveel ROS is schadelijk.

 

Prikken: snel polsverandering van yin leeg naar normaal en van yangvleeg naar normaal. Goed slapen om het normale polsbeeld te bestendigen.

 

Gelijk na een acupunctuurbehandeling kan de yin pols veranderen in een normale pols. Prikken maakt een wondje en dit trekt zink naar het wondje (zie bijlage 1). Een beetje zink vertrekt uit de mitochondria naar buiten de cel. Hierdoor word de vorming van de protonengradient sneller (zink remde deze af). Er kan sneller ATP gevormd worden, wat aan de binnenzijde van de pols dan weer voelbaar wordt, en de yinlege pols verdwijnt. Zink kan gemakkelijk weer terugstromen naar de mitochondria, en de vorming van ATP weer afremmen.

Tijdens de slaap kan de normale pols (ontstaan uit de yinlege pols) bestendigd worden. Overdag: eerder protonengradient vorming, leidt sneller tot een verstoring van de homeostase, waardoor sneller adrenaline vrijkomt dat op zijn beurt koper verplaatst van de lever naar de bloedsomloop. ’s Nachts: er is meer cytochroom c oxidase dus meer protonen gradient en er kan meer magnesium de mitochondria binnenstromen, voor de vorming van complex 5. Magnesium is nu ingebouwd. Dit is wat duurzamer dan de zink binding aan complex 3.

 

Eenzelfde redenatie kan gegeven worden voor de yang lege pols. Wederom: vertrek van zink uit de mitochondria kan een snellere vorming van protonen gradient geven,  en snellere ATP vorming. Hierdoor zal de oppervlakte van de pols een betere slagkracht krijgen. De zink kan echter snel weer terug naar de mitochondria en weer een yang lege pols veroorzaken. De normale pols wordt echter bestendigd, tijdens het slapen. Eerst zal er overdag, door de grotere protonen gradient, eerder homeostatische stress ontstaan, waardoor adrenaline vrijkomt en er meer koperionen uit de lever naar het bloed vertrekken. Hierdoor stroomt ’s nachts meer magnesium de mitochondria binnen om in complex 5 te worden ingebouwd. Dit is een stabieler vorm dan als alleen zink verandert in de oxidatieve fosforylering. Meer ATP om de oppervlakte van de yangpols een duidelijker polsslag te geven, zodat de normale pols bestendigd raakt.

Geprikt wordt tot een balans in yin en yang in de pols. De polsbeelden ‘’glijdend’’ en ‘’snaar’’ zijn uit balans. ‘’Glijdend’’ kan betekenen: traag in reactie. ‘’Snaar’’ kan betekenen ‘’ stress’’ en enige starheid. Deze inflexibiliteit kan gerelateerd zijn aan het idee, dat overdag, de aanpassing van de snelheid van de vorming van de protonen gradient met zink relatief weinig verandering geeft aan de ratio tussen koper, zink en magnesium. Hierdoor is er tijdelijk minder snel aanpassing is aan veranderingen in energie- respectievelijk warmte behoefte, en in waarneming, motoriek en gedrag. Kortom, de dynamiek in zink is belangrijk. Dit geldt m.n. in het geval van zink voor de pancreas. Teveel of te weinig zink kan een situatie geven die lijkt op een te weinig insuline [152]. Bijvoorbeeld: te veel zink in de oxidatieve fosforylering kan de protonengradient afremmen (soms nodig bij veel ROS) maar ’s nachts is er dan waarschijnlijk ook wat minder protonen gradient om de mitochondria bij te stellen. Aldus de redenatie volgend, van de hypotheses van dit verhaal, redenerend vanuit het functioneren van mitochondria als functie van koper, zink en magnesium.

  1. Tenslotte

Regelmatig krijg ik vragen van klanten, hoe acupunctuur werkt. De termen uit de Traditioneel Chinese Geneeskunde roepen meer verwarring op dan duidelijkheid. Ik kan nu verwijzen naar deze website.

Dit verhaal is gebaseerd op redenatie en aannames vanuit een reguliere wetenschappelijke metingen in andere context gezet, met als doel acupunctuur inzichtelijker te maken. Voordat het geldig is, zal dit met wetenschappelijke experimenten dienen worden aangetoond.

Tenslotte: een reguliere behandeling, advies van huisarts en ziekenhuis staat altijd op de eerste plaats. Mogelijk kan acupunctuur als aanvullende techniek bijdragen herstel, net als fysiotherapie helpt het herstel te bevorderen. Je zou acupunctuur kunnen zien als een soort Chinese fysiotherapie. Acupunctuur benadert dit op andere wijze, spitst dit toe op details gediagnosticeerd op een meridiaan, polsdiagnose, gedrag (type meridiaan en meridiaan energie), en andere kenmerken waarnaar in de anamnese gevraagd wordt.

Bijlage 1: Tongdiagnose

Bij de tongdiagnose speelt de kleur een rol, de aanwezigheid van barstjes enhet  beslag op de tong. Hieruit (gecombineerd met anamnese en met polsdiagnose) een diagnose gesteld, b.v. yinleegte in maag meridiaan: barstjes (crack) in het midden van tong, eventueel met een rode kleur. Na een aantal acupunctuurbehandelingen kan dit tongbeeld veranderen in roze zonder barstjes. Bij yangleegte is de tong bleek en nat. Bij hitte is de tong rood. Er is meestal een beetje beslag op de tong. Een ontsteking, of verkoudheid (externe pathogene factor) kan het beslag laten toenemen. Uit Maciocia [28].

                                                                   

Figuur B1: Tongdiagnose en interpretatie volgens werkingsmechanisme voor acupunctuur. Cu = koperionen, waar relatief de meeste koperionen voorkomen. Zn = zinkionen, en Mg = magnesiumionen, elk op een gebied waar ze relatief veel voorkomen. Kans op afkoeling a.g.v. buitentemperatuur bepaalt gebied op tong.

Bij de tongdiagnose wordt de tong uitgestoken om te bekijken. Dit geeft wat afkoeling van temperatuur in de randen van de tong. De kleur die daarbij ontstaat is afhankelijk van de snelheid van de productie van warmte door de mitochondria in de tong. Wanneer de tong in drie delen beschouwd wordt, heeft het puntje en de zijkanten van de tong de meeste afkoeling (accent op warmte vorming in mitochondria), past bij koper, galblaasmeridiaan. Het achterste van de tong is het minst onderhevig aan verandering van temperatuur in de buitenlucht (het accent ligt ATP vorming in mitochondria, past bij magnesium, niermeridiaan). Het middelste, tussenliggende gebied van de tong past zich aan, soms minder warmteproductie nodig, soms meer (past bij zink, maagmeridiaan). Deze aanpassing kan snel plaatsvinden, met binding van zinkionen aan de buitenkant van complex 3 in oxidatieve fosforylering in de mitochondria.

In de traditionele Chinese geneeskunde staan cracks (barstjes) in de tong voor yin leegte. In de huid van de tong bevinden zich snel delende cellen, waarbij conditie van de mitochondria een rol spelen. Bij een magnesiumtekort is er wat minder energie beschikbaar voor deze sneldelende cellen, worden de cellen iets minder snel vervangen en kunnen er tijdelijk cracks ontstaan.

Veel beslag op de tong kan wijzen op een onderliggende infectie, zoals een verkoudheid. Beslag op de tong is mogelijk te relateren aan het enzym furin, dat o.a. betrokken is in gastcellen bij de synthese van virussen. Zuurstof, koperionen en zinkionen (in voldoende mate aanwezig) remmen furin af, waardoor er lokaal op de tong voorkomen wordt dat er teveel toename van beslag is.

Net zoals het polsbeeld zowel bepaald kan worden door temperatuur van de buitenwereld, als door beschikbare energie ATP, geldt dit ook voor de tongdiagnose.

 

 

Bijlage 2: Ontstaan van lichaamskaart afgebeeld op de oorschelp m.b.v  Cu-Zn-Mg hypothese

Bij ooracupunctuur wordt gebruik gemaakt van het feit dat de oorschelp het lichaam representeert: het hoofd is afgebeeld op de oorlel en benen aan de bovenkant van de oorschelp. Zie Figuur B2. Er wordt eerst gezocht naar een punt met de laagste elektrische weerstand (respectievelijk grootste gevoeligheid van aanraken met de achtekant van de naald). Bijvoorbeeld, bij pijn in de duim, wordt in de oorschelp meestal (maar niet altijd) als punt met laagste weerstand het punt op de oorschelp dat de duim representeert. Zie FiguurB2. Acupunctuur in dit punt kan leiden tot inhibitie van de pijn in de duim.

                

                                                         Figuur B2: homunculus op oorschelp

Gemeten is dat prikken in de oorschelp op de duimrepresentatie effect heeft op de duimrepresentatie van de primaire motorcortex gestimuleerd wordt, en een toename van hoe snel de proefpersoon kan  vinger ''trommelen'' [109]. Hoe deze kaart van het hele lichaam op de oorschelp ontstaat is wordt alleen toegepast bij acupunctuur en niet algemeen geaccepteerd. In deze bijlage probeer ik te redeneren hoe deze kaart op het oor zou kunnen ontstaan,  gebruik makend van de Cu-Zn-Mg hypothese zoals beschreven. Voet reflexologie beschrijft ook kaarten van het lichaam op de onderkant van de voeten. Ook handen bezitten een kaart van het lichaam. Zie Figuur B3. Wat hier opvalt is dat het hoofd zich altijd bevindt op de plaats van (hand, voet of oor) dat het gemakkelijkst afkoelt: oorlel, vingertop van middelvinger en grote teen. Deze koudste locatie moet de meeste warmte-genererende potentie hebben in diens mitochondria, om dezelfde temperatuur te behouden als de rest van het lichaam.

 

                                      

Figuur B3: lichaamskaart op hand en voet

Een embryo van drie weken ontwikkelt uit het ectoderm de neurale spleet, die zich naar binnen gaat instulpen. Een (klein) temperatuurverschil in de baarmoeder heeft effect op deze neurale spleet, zolang deze nog contact heeft met de buitenwereld. De neurale spleet bezit als het ware een kaart met een temperatuurgradient. Gesteld wordt dat mitochondria in deze neural spleet zich gaan aanpassen, zodanig, dat de temperatuur in de neurale spleet gelijk blijft. Door koper (en zink) te laten toenemen, wordt de potentiaalgradient in de mitochondria groter en kan meer warmte geproduceerd worden. Als de neurale plaat is ingesnoerd, is de kaart van temperatuurgradient verandert in een kaart met een gradient van mitochondria met meer koper (en zink) ionen. De kaart heeft inmiddels overal dezelfde temperatuur, maar op de plek met de grootste protonengradient is de meeste ATP vorming en vorming van bouwstoffen in de  citroenzuurcyclus mogelijk. Zie Figuur B.

             

Figuur B4: Insnoering van neurale spleet leidt tot vorming van een kaart als functie van temperatuur. Door de insnoering verandert de gradient in temperatuur in gradient in snelheid van energievorming (ATP).

 

Kaart op oorschelp

 

Bij de ontwikkeling van de oorschelp vindt een dergelijk proces plaats. Als de embryo een leeftijd heeft van vier weken ontstaat op eerste en tweede kieuwboog drie knobbeltjes die in drie weken tijd gaan uitgroeien tot een ronde wal. Deze wal kan invloed van de temperatuurgradient ondergaan, en deze veranderen in een gradient van mitochondria met meer koper.

 

Gesteld wordt dat beide processen zowel in de hersenen als op de oorschelp plaatsvinden. De omgevings-temperatuur fluctueert: als er meer koper in de mitochondria is ingebouwd, zal er meer zink moeten zijn, om op deze fluctuatie te reageren (koper wordt minder gemakkelijk ingebouwd in complex 4, dan dat zink invloed uitoefend op complex 3 (bindt aan de buitenkant, dat de snelheid van het enzym beinvloedt). Als het even warmer wordt, is er zink over, dat de citroenzuurcyclus in de mitochondria kan stimuleren om meer nucleinezuren en aminozuren te vormen, en citroenzuur voor de vorming van vetzuren. Een plek op de kaart waar voorheen de meeste afkoeling plaatsvond, zal het snelst meer cellen vormen en de axonen van de neuronen laten uitgroeien, en synapsen vormen.

 

 

Eerste contact tussen deel van de neural crest en de oorkaart

 

Door  de 2 kaarten (oorschelp, hersenen) de ''voorheen temperatuur gradienten'' met elkaar te verbinden, beginnend bij de representatie van de kop, en eindigend bij de representatie van de voeten. De snelst groeiende deel in beide kaarten zoeken het eerst verbinding. Later kan de betekenis van een verder ontwikkeld neuron in de primaire motorcortex of in een verder ontwikkeld sensorische neuron in de oorschelp ingevuld worden (de oren zijn sterk doorbloed en gevoelig voor warmte en tast).

 

In het ruggemerg van het embryo ontwikkelt zich in of bij  het toekomstige ruggenmerg eerst de dorsale zijde (alar plaat), waarin de informatie van "voorstadia van de oorschelp'' naar ''voorstadia van de primaire motorcortex'' gaat. Daarna ontwikkeld zich de ventrale zijde van het ruggemerg (basal plaat) waarin de informatie van hersenen naar oorschelp verzonden wordt. Echter, de oorschelp bezit geen spieren, en behoudt daarom mogelijk de informatie zoals deze in het embryonale stadium is vastgelegd.

 

Figuur B5: vorming van neurale buis van opzij gezien.

 

In feite ontwikkelt de neurale plaat zich eerst rond vijf blaasjes, en zenuwcellen rond een blaasje kunnen misschien afzonderlijk als geheel een fit maken met een ander deel van het lichaam dat zich op dat moment ontwikkeld. Rond dit blaasje zou je misschien kunnen stellen dat een deel van de ''van temperatuurgradient omgezette gradient in mitochondriele potentie tot protonengradient (koper)''.

 

In het embryo ontstaat een kaart van temperatuur die verandert in een mitochondriele kaart

Voor het ontstaan van de kaart van het lichaam gerepresenteert op de oorschelp, wordt eerst beschreven hoe een hypothetische kaart van een temperatuurverschil in het embryo kan ontstaan. Vanuit de ectoderm ontstaat eerst een speciale zone (streak) die op gegeven moment instulpt. Na bevruchting reist het ei via de eileider naar de baarmoederwand, blijft het eitje klein, wel zijn er vele celdelingen. Op dag 5 arriveert het bevruchte eitje in de baarmoederwand (nr 7 in Figuur B6).

                                     

Figuur B6: ontwikkeling van de eerste twee weken van het bevruchte eitje. Nadat het bevruchte eitje zich heeft ingenesteld in de baarmoederwand, begint de ontwikkeling van boven-onder en links-rechts.

 

Eind week 2 is het ingenesteld in de baarmoederwand en ontstaat een embryoblast, met twee holtes. Dit is de gastrulofase. Eerst ontstaan er twee ruimtes in de blastula: amnion (blauw in Figuur B6, waarin het vruchtwater) en de dooierzak (geel in Figuur B6). Tussen deze twee blazen ontstaat een kiemlaag, aan de kant van de dooierzak het endoderm, dan mesoderm en het ectoderm. De endoderm groeit het langzaamst, zodat de plaat zich gaat oprollen, met ectoderm aan de buitenkant  Er ontstaat er in het ectoderm een primitive streak, die zich gaat instulpen. Zie figuur B7.

 

  

                                       

                                                    Figuur B7: Na innesteling in de baarmoederwand

Boven de primitieve groeve ontstaat rond dag 21 de neurale plaat, die zich op gegeven moment ook gaat instulpen, rond dag 22. De craniocaudale as is ontstaan. Ook zal er een begin van de ventrale dorsale as, en links-rechts as ontstaan. De embryo is ontstaan en groeit verder. Ectoderm wordt huid en zenuwstelsel, mesoderm wordt spieren, botten, bloedvaten en hart, en urogenitaal stelsel, en endoderm wordt spijsverteringskanaal en longen.

        

Figuur B8: Wat later na innesteling in de baarmoederwand

 

In Figuur B8 is te zien dat het hoofd van de embryo zich boven bevindt en de beentjes onder. De twee blaasjes (dooierzak en amnionholte) zijn zodanig georienteerd, dat de voorzijde (navelstreng) van het embryo gericht is naar de baarmoederwand. Einde van de vierde week is er een holle buis van (latere) mond naar (latere) anus, de oerdarm, die onder te verdelen is in voordarm, middendarm en  einddarm.  Lever en alvleesklier ontwikkelen zich uit de voordarm (een knopje aan de voorzijde, waarvan het posteriore deel zich tot pancreas zal ontwikkelen en het anteriore deel tot de lever[138]) in week 4 tot week 10. De lever draait van voor naar rechts, en de milt draait van achteren naar links (hier is discussie over). De lever speelt dan al een rol in de bloedaanmaak. Een paar weken verder krijgt het embryo meer bewegingsvrijheid en kan het zich omdraaien.

Als het embryo 5 weken oud is nemen hepatoblasten toe, beinvloedt door een interleukine-6 soort molecuul , dat afgescheiden wordt door hematopoietic progenitors. Misschien gaat dit samen met een zijwaartse groei van de lever naar rechts, naar de locatie van deze op IL-6 lijkende moleculen, om de lever op een later moment geschikt te maken voor ontgifting (met IL-6 producerende macrofagen).

 

Nu volgt het hypothetische deel. Hoe kan er een temperatuur kaart in de neurale plaat ontstaan? Stel, op het moment dat de neurale plaat ontstaat, is het embryo nog relatief een ronde schijf. Er is een temperatuurverschil over de lengteas van de baarmoeder. Stel, aan de craniale zijde van het embryo is het kouder. En stel, in de gastrulafase kan het embryo zich nog niet omdraaien. De toekomstige craniale zijde van de neurale plaat krijgt meer mitochondria (meer koper en magnesium, zink), voor meer warmteproductie in de cel waar het mitochondrium zich bevindt. In de neurale plaats is overal evenveel ATP behoefte (gesteld). Na de instulping is het in de neurale groeve overal even warm. Aan de craniale zijde is er in dat geval meer protonengradient om ATP te vormen, en van de citroenzuurcyclus gebruik te maken en zal er een snellere (genetisch gestuurde) ontwikkeling plaatsvinden. Deze hypothese heeft nodig dat er een aflopende temperatuurgradient in de baarmoeder wand is, in de richting van de craniale zijde van het embryo. Als de temperatuur richting hoofd of lever van de moeder toeneemt, zal de craniale zijde zich ontwikkelen aan de voetzijde van de moeder. Mogelijk maakt de orientatie van het embryo in de baarmoeder niet uit, als deze maar past bij de gradient in temperatuur in de baarmoeder. Eenmaal ingenesteld, ontwikkelt pas de craniale zijde zich het sterkst en wordt duidelijk in welke lengterichting het embryo zich ontwikkeld.

                                       

            

Bijlage 3: Ontstaan van rechtshandigheid en asymmetrie tussen linker en rechtercortex

Van de mensen is 90% rechtshandig. Het laatste woord is nog niet gezegd over het ontstaan van rechtshandigheid. Stel dat dit hetzelfde proces is als in eerdere beschrijving hoe de asymmetrie in de polsdiagnose ontstaat. Uitgangspunt is de asymmetrische warmteproductie door de relatief rechts liggende lever, wat de herstelwerkzaamheden van de mitochodria snachts zou beinvloeden. Figuur 8 (hoofdstuk polsdiagnose) laat zien dat links in het lichaam (romp en ledematen) eerder een magnesium tekort optreedt, en rechts eerder een zinktekort. Volgens de Cu-Zn-Mg redenatie zullen in de mitochondria rechts in romp en ledematen, dus in de rechterhand, snellere ATP vorming plaatsvinden, waardoor voor de spieren in de rechterhand sneller energie beschikbaar is voor actie, en de rechterhand handiger wordt.
De rechterhand wordt aangestuurd door de linkercortex. Is er een redenatie op te zetten van rechtshandigheid naar asymmetrie tussen linkercortex en rechtercortex in de hersenen? Als de rechterhand vaker gebruikt wordt, gaat de linkercortex zich meer ontwikkelen tot snelle actie, en zich richten op snelle ATP vorming. Snelheid is vooral te verbeteren bij sequentiele handelingen. Het contralaterale deel van de hersenen, de rechtercortex blijft dan over voor de parallelle informatie. Het deel dat iets trager de ATP vormt. Precisie is voor 1 ding minder belangrijk, omdat veel informatie tegelijkertijd wordt gebruikt.

Gemeten is dat de rechter hippocampus 20% meer zink bevat dan de linker  hippocampus [131]. De hippocampus heeft een functie in geheugen en orientatie. Parallelle informatieverwerking en geheugenopslag vereist verandering in de neuronen (membranen, receptoren). Dit zou kunnen passen bij het proces, waarbij de mitochondria via de citroenzuurcyclus basisstoffen aanlevert. De citroenzuurcyclus wordt gestimuleerd door zinkionen in de mitochondria.

           

Tabel B1: Overzicht van een aantal verschillen tussen linker cortex en rechtercortex [119,120]. Het vermoeden is, dat de rechter amygdala (centrale kern ervan) betrokken is bij pijn, en de linker, betrokken bij pijnbestrijding [149].

 

 

Tabel B1 geeft een overzicht van specialisatie voor linker cortex en rechtercortex. De vraag is, of de rechtercortex zich meer gaat specialiseren in parallelle geheugenprocessen, die veel basisstoffen, gevormd door de citroenzuurcyclus nodig hebben. Zink stimuleert de citroenzuurcyclus. De dorsolaterale prefrontale cortex verbonden met area LIP en area 7a (beiden liggen in de posterior parietale cortex, en zijn betrokken bij bepaalde doelgerichte oogbewegingen: saccades).

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoek van rol van zink- en koperionen bij de ontwikkeling van links rechts lateraliteit

 

De zoektocht is naar genexpressies die de ontwikkeling tot linksrechts asymmetrie aansturen. Onderzoek naar de ontwikkeling van links rechts asymmetrie in het lichaam (organen, hart, lever) geeft aan dat de links rechts asymmetrie in organen begint in het blastula stadium, waarbij diverse genexpressies een rol spelen [129]. Bij kikkers, is tijdens het gastrula stadium, de transcriptie activator voor genexpressie Zic3 (met zinc finger domein, met een zinkion als cofactor), betrokken bij de start van de vorming van cellen in de neurale spleet, aan de linkerzijde in de grootste hoeveelheid aanwezig [129]. Manipulatie waarna Zic3 het meest rechts tot uitdrukking komt, spiegelt de organen.

Wetenschappelijk onderzoek bij ratten laat zien dat bij prenatale zinkdeficientie de lateraliteit van de hersenen verdwijnt (rechterhemisfeer dominant voor spatieel leren en interpretatie van gelaatsuitdrukking en linkerhemisfeer dominant voor soort-specifieke communicatie, zoals taal bij mensen) [64], [65].

Onderzoek van [35] laat zien dat koperionen een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van linksrechts asymmetrie: wanneer aan ratten embryo's in het gastrula stadium een agonist van alfa1-adrenerge receptoren (fenylepinephrine) is toegediend, vertoont erna rond de 50% van deze embryo's in een later stadium een situs inversus, ofwel een links rechts spiegeling van de organen (inclusief de ligging van de lever). Vertaald naar koperionen: als continu een agonist van adrenaline de werking van adrenaline stimuleert, zal adrenaline continu de lever stimuleren tot afgifte van koperionen aan het bloed. Bovendien zal adrenaline uit lichaamscellen wat magnesiumionen laten wegstromen. Het updaten van mitochondria (fitten van het Mg afhankelijke complex 5 aan het Cu afhankelijke complex 4) is dan trager en mogelijk te klein. Mogelijk ontstaat er op deze wijze te weinig verschil tussen links en rechts.

Een voorbeeld van asymmetrie in de cortex van toepassing op acupunctuur is de dorsolaterale prefrontale cortex [124]. De linkerversie hiervan is actief bij pijn links, actief bij pijn rechts. De rechterversie is niet actief bij pijn. Bij pijn wil je de beweging ernaartoe vermijden, en is een snelle reactie van belang.

Een ander voorbeeld van asymmetrie []. Een ander voorbeeld beschrijft over een gepostuleerd verschil tussen de linker en rechter ‘’thalamo-parieto-insular-vestibulaire cortex’’, waar linker en rechter circuit in de hersenen op thalamusnivo gescheiden zijn. Bij rechtshandigen is de linkercortex dominant voor egocentrische manipulatie van objecten en de rechtercortex dominant voor de lokalisatie van het zelf in de omgeving, gebrek aan orietnatie en spatieel geheugen. De hersenen hebben blijkbaar twee kompassen, met links en rechts een verschillend frame [137].

 

 Bijlage 4: Fysiologie van mitochondria

Mitochondria produceren 95% van de cellulaire energie via de electron transport keten. Zij bufferen intracellulair calcium, produceren ROS (reactive oxygen species), reguleren apoptose en moduleren synaptische activiteit. Half-life van een mitochondrium is ongeveer een maand [71]. Mitochondria ondergaan continu fission (deling) en fusion (samenvoegen), om hun structuur en functie te behouden. Fission van mitochondria vindt plaats als het mitochondrium tijdelijk bindt met het endoplasmatisch reticulum. In neuronen verplaatsen de mitochondria zich in de axonen naar de synaps via binding aan microtubuli. Dit proces gebruikt ATP. Ter plaatse van de synaps wordt veel ATP gebruikt. Alleen de gezondste mitochondria bereiken het eindpunt van de axon [71]. Het ruwe endoplasmatische reticulum heeft een belangrijke rol in eiwitsynthese. Fission en fusion vindt gedurende het hele etmaal plaats.

De in deze tekst voorgestelde herstelwijze van mitochondria: Aangenomen dat - in deze tekst - het voorgestelde herstelmechanisme als volgt plaatsvindt: overdag (delen van) complex 4 (apo enzym) bij het contact van ER naar mitochondrium verhuizen. Vanuit het cytoplasma kan metallothioneine koperionen naar de mitochondria verplaatsen [79], waardoor koper in complex 5 arriveert. Tijdens het slapen (meestal 's nachts) kan complex 5 (apo enzym) tijdens het contact tussen ER en mitochondrium, naar het mitochondrium verhuizen. De cofactor van complex 5, een magnesiumion, kan gemakkelijk van cytosol door het buitenste membraan van het mitochondrium naar binnen. De passage van het magnesiumion door het binnenste membraan van het mitochondrium is echter afhankelijk van de membraanpotentiaal over dit binnenste membraan, en maakt gebruik van de mrs2p porie in de binnenmembraan [83]. Dit membraanpotentiaal wordt opgebouwd via complex 1 t/m complex 4 (zie figuur 2F). Magnesium stroomt naar binnen, totdat de resterende membraanpotentiaal te klein is geworden om complex 5 te laten toenemen.

Wanneer de protonengradient te hoog is voor de cel (risico op ROS), dan helpen zinkionen met vertragen van de opbouw van deze protonengradient, doordat zink  bindt aan complex 3. Twee routes: (1) zinkionen kunnen mogelijk via het contact tussen ER en mitochondria naar de mitochondria verhuizen, en (2)zinkionen gebonden aan metallothioneine bewegen zich direct van cytoplasma naar mitochondrium.

Ad (1): In het cytoplasma is de concentratie vrije zinkionen (ongebonden aan proteine) veel lager, dan in mitochondria, in ER en in het Golgi apparaat (dat blaasjes gevuld met zink produceert). In de nucleus zijn de  zinkionen zelfs nauwelijk ongebonden aanwezig [81]. Gemeten is dat de hoeveelheid zinkionen in het endoplasmatisch reticulum (ER) en in het golgiapparaat 100x zo weinig is als de hoeveelheid zinkionen in het cytoplasma [74]. Zinkionen kunnen via het contact tussen ER en mitochondria naar de mitochondria verhuizen.

Bijdrage van cortisol in dit proces vindt vooral overdag plaats: bij stress, komen adrenaline en cortisol vrij in het bloed: adrenaline brengt koperionen naar de cel. Cortisol verhuist zinkionen van cytoplasma naar organellen zoals ER [77, 78] (cortisol geeft een toename van de vorming van metallothioneine en van Zip14 en Zip 1[77]. Hierdoor kan via ER ook wat meer zink naar het mitochondrium stromen. 's Morgens is er een piek van cortisol in het bloed, mogelijk bedoeld om zinkionen naar het ER te vervoeren.

In de avond voor het slapen gaan is te zien in Figuur 4 dat er minder cortisol aanwezig is. Mogelijke reden: 's Avonds is het efficienter om niet teveel zinkionen overdag van ER naar mitochondrium te verhuizen, omdat anders de opgebouwde protonengradient met minder complex 5 gefit wordt. Mogelijk is er in de nacht tijdens het slapen minder contact tussen ER en de mitochondria. Het magnesiumion dat van cytoplasma naar binnen in mitochondria komt via de porie van het mitochondrium heeft geen transporteiwit nodig.

Ad (2): Een andere route voor zinkionen naar de mitochondria kan plaatsvinden via metallothioneine [84]. Metallothioneine komt vermoedelijk de mitochondria binnen via een mechanisme vergelijkbaar met dat van apocytochrome c [99].  Metallothioneine is een belangrijk eiwit, vele fysiologische toestanden stimuleren de productie van metallothioneine en thioneine (MT/T), zoals: uitputting, koude, hitte, en stress (99). Metallothioneine is betrokken bij fine tuning van mitochondriele energie metabolisme door modulatie van reversibele zink binding. Hierdoor (door de controle van de output van reactieve oxygen species, ROS) heeft MT invloed op bepaling van leven en dood [99]. Bij een toename van oxidatieve stress in de mitochondria, door een grotere protonengradient, bijvoorbeeld bij een ontsteking, komt meer metallothioneine in expressie en kan deze zink binden en naar het mitochondrium brengen. Dit proces vindt met name plaats bij ontgifting in de lever, kan metallothioneine met zinkionen de mitochondria binnengaat en daar zinkionen afgeven [72]. Aangekomen in de mitochondria, zal bij een ''ongebruikte protonengradient'' ROS ontstaan, dat aan metallothioneine kan binden en zinkionen vrij kan maken. Op deze manier voegen de zinkionen zich naar de ATP en warmteproductie wens van de cel [73].

Gemeten is in betacellen in de alvleesklier (cellen in het lichaam met een grotere behoefte aan zinkionen) (mogelijk ook in neuronen en prostaatcellen), dat een toename van zinkionen in de cel als volgt kan ontstaan: voltage-gate calciumkanalen (VGCC) zorgen ervoor dat er meer zinkionen binnekomen, in het geval dat er meer glucose bij de cel arriveert. Glucose induceert depolarisatie van het plasma membraan. De metabolische status van de cel bepaalt in dat geval de binnenkomst van zinkionen in de cel [82]. In de intercellulaire ruimte rondom de betacellen ontstaat een toename van zinkionen na afscheiding van insuline aan de intercellulaire ruimte 82].

 Figuur B9: route van koperionen transport binnen de cel

 

Bijlage 5: Metallothioneine en circadiaans ritme

Er is een circadiaans ritme in metallothioneine gemeten [41]. Koper-, zink- en magnesiumionen beinvloeden de werkzaamheid van metallothioneine. Koperionen binden sterker sterker aan metallothioneine dan zinkionen, zodat koperionen zinkionen kunnen verdrijven van de metallothioneine. De vrijgekomen zinkionen kunnen het DNA triggeren om meer messenger RNA voor metallothioneine te maken, zodat er weer ruimte ontstaat om de vrije zinkionen in het cytoplasma te binden aan de metallothioneine [47]. Magnesiumionen remmen de aflezing van het DNA voor metallothioneine [47]. Ook ROS (oxidanten) binden gemakkelijk aan metallothioneine en kunnen de aflezing van het DNA voor metalothioneine versnellen. Dit is belangrijk voor het behoud van goed functionerende mitochondria: als de protonengradient te hoog wordt (de cel heeft minder behoefte aan ATP), ontstaat door de  protonengradient gauw beschadiging van de mitochondria. Metallothioneine brengt zinkionen naar de mitochondria om daar de vorming van de protonengradient af te remmen via binding van zinkionen aan complex 3 van de oxidatieve fosforylering.

 

Bijlage 6: Macrofagen en wondgenezing, koper en zink

Zinkionen bij wondgenezing

Acupunctuur prikjes maken kleine wondjes en activeren het immuunsysteem. Via anamnese en diagnose wordt bepaald welke locaties hiervoor gebruikt worden. De route die aangesproken wordt hangt samen met bepaald spiergebruik, gedrag, neurofysiologie, waarover eerder in deze tekst geschreven is. 

Zink deficiency geeft vertraging in wondgenezing, immuun dysfunctie en heeft invloed op sensorische systemen [135]. Gedurende de vroege ontstekingsfase van wondgenezing is zink toegenomen in de wondranden [135]. Deze toename is veroorzaakt door verhoogde metallothioneine (MT, een intracellulair transport eiwit voor zink, en koper. expressie in de wondranden, in macrofagen en in huid fibroblasten. In een later stadium van wondgenezing is er sprake van afname zink. Matrix metalloproteinases (MMPs), een klasse van zink afhankelijke proteines zijn cruciaal in wond genezing. MMPs breken collageen fragmenten af. Gedurende acute fase van chirurgie trauma en infectie, zink concentratie in het bloed neemt af, en zink concentratie neemt toe in de lever (MT speelt bij deze herverdeling een rol).

Zink is een spore element die intracellulair het meest voorkomt, en in het hele lichaam op ijzer na het meest voorkomende spore element is [135] . Zinc finger domain zit in 10% van de zink proteinen (mens), een sequentie goed geconserveerd tijdens de evolutie, dat betrokken is bij de interactie van proteinen met nucleinezuren. Zink deficientie kan ontstaan door inadequate intake, gereduceerde absorptie, toename van verlies (zweten, veel plassen) of een toename van vraag naar zink [135]. Een zink tekort kan leiden tot o.a. verlate puberteit, ruwe huid, slechte eetlust, afwijkende smaak, reuk, nachtblindheid en vertraagde wondgenezing, diarree, infecties, tumoren, tuberculose, chronische wonden en chronische nier insufficientie.

 

Zink en interleukine IL-10

Bij een wond kan metallothioneine (waaraan zink gebonden) vrijkomen uit de cel en naar de extracellulaire ruimte in het bindweefsel en in de bloedsomloop terecht komen (100). De meridiaan (gebruikte spier) herstelt zich als geheel van de die dag gemaakte bewegingen, en zal zink absorberen passend bij de vraag om herstel.

Prikken kan de omzetting van (aanvallend en opruimende) M1 type macrofagen naar (de herstel bevorderende) M2 macrofagen versnellen []. M1 produceert diverse moleculen die de aanmaak van M2 stimuleren. M2 produceert IL-10 en geeft dit af: IL-10 heeft analgetische en anti-ontstekings eigenschappen [52]. Zink kan de productie van IL-10 versnellen.  

Suppementeren van zink, verbetert het immuunsysteem (Teveel supplement van zink beschadigt echter het immuunsysteem, de B cellen) [133]. Zink kan calcium signalering moduleren (zink activeert G-proteine GPR39 dat aan cel oppervlakte zit). GPR39 moduleert calcium signalering en heeft invloed op insuline secretie. GPR39 zit ook op macrofagen, en beinvloedt  daar een anti inflammatoire response. Deze GPR39 wordt aangemaakt in darmen, maag, pancreas, milt , long, lever, adipose weefsel en hart [133]. GPR39 (G protein-coupled receptor 39) speelt een rol bij ontsteking in macrofagen. LPS geinduceerde macrofagen in de peritoneale ruimte verhoogt de productie van interleukine IL-10 [134]. Ablatie van GPR39 remt de vorming van IL-10 [134].

In een natuurlijke situatie zonder prikken, slijten spieren tijdens een bepaald gedrag – spieren langs een meridiaan – en erna zal gelijktijdig reparatie zijn over het traject van de meridiaan. Monocyten verplaatsen zich door het hele lichaam, en waar slijtage is, settelen ze zich als M1 en/of M2 type macrofaag voor aanval respectievelijk herstel van spieren en bindweefsel. Kleine prikjes geven een klein wondje, dat relatief snel in de herstelfase komt.

De kleine beschadiging trekt monocyten aan die na het verlaten van de bloedvaten veranderen in M1- of M2 macrofagen. Gesteld dat prikken een minimale beschadiging geeft, dan duurt de M1 fase korter, tot een toename van zinkionen plaatsvindt. Macrofagen type M1 zijn dan snel klaar met aanvallen van pathogenen en beschadigde delen van cellen. In reactie daarop ontstaan macrofagen type M2 voor de uitvoer van herstelwerkzaamheden. Macrofagen type M2 geeft IL-10 (een interleukine) af, dat analgetische en anti-ontstekings eigenschappen heeft [52].

M1 macrofagen zijn pro-inflammatoir en ruimen op. M1 macrofagen produceren op snelle wijze ATP via de glycolyse, en bezitten geen mitochondria [1]. M2 macrofagen zijn anti-inflammatoir, herstellen het weefsel . M2 macrofagen bezitten wel mitochondria. Bij prikken in huid en spieren komen zinkionen vrij, waardoor M2 macrofagen (met mitochondria met citroenzuurcyclus gestimuleerd door zink, voor de vorming van bepaalde bouwstoffen).  Bouwstoffen die de mitochondria maken m.b.t. het immuunsysteem zijn o.a. succinaat en itaconaat: succinaat speelt een rol bij secretie van cytokines; itaconaat heeft anti-inflammatoire eigenschappen. Een voorbeeld hiervan is IL-10.

Gemeten is dat na prikken op dezelfde meridiaan, op afstand van de aangedane locatie, er in de aangedane locatie een toename van M2 macrofagen ontstaat (51). De pijnlijke locatie is dan al min of meer in de herstelfase beland.

In deze context van M1 en M2 macrofagen past de volgende oude tekst. Oude Chinese literatuur (Su wen hoofdstuk 37, teksten verzameld in de Han Dynasty, 762 na Chr., onder meer teksten  waarvan verondersteld wordt teksten van Huangdi Neijing te zijn uit 1053 voor Chr.) stelt dat bij een ernstige ziekte als malaria, acupunctuur het effectiefst is, op het tijdstip vooraf aan het begin van de koortsaanval. Met andere woorden: een acupunctuurbehandeling is het meest effectief tijdens de koortsvrije periode. (Malaria is een ziekte met koortsaanvallen, afgewisseld met koortsvrije perioden).

Prikken in twee acupunctuurpunten (Pe6 en Dm26) leidt bij ratten tot een toename van messenger RNA voor metallothioneine-1 [2]. ROS kan metallothioneine laten toenemen. Ook cytokinen (IL-1, IL-6 en TNFalfa), cortisol, en indirect divalente metaalionen (zoals zilver) kan metallothioneine laten toenemen. Metallothioneine kan worden afgescheiden door de cel [55] en door middel van chemotaxis, de monocyten aantrekken [56].

Koperionen (en magnesiumionen)

Een wond triggert stress en leidt tot lokale en systemische productie van adrenaline en cortisol [61]. Een kenmerk van het hormoon adrenaline is, dat het indirect in de cel de koperionen laat toenemen: adrenaline stimuleert de lever tot afgifte aan het bloed van koperionen (gebonden aan het transporteiwit voor koperionen in het bloed, ceruloplasmine, dat in de lever wordt geproduceerd) [7].

Keratonicyten (cellen van de opperhuid) kunnen zelf adrenaline maken: hun cytoplasma bezit blaasjes gevuld met twee sleutelenzymen voor de sythese van adrenaline (tyrosinehydroxylase en phenylethanolamine-N-methyltransferase). Adrenerge receptoren kunnen adrenaline binden, maar ook noradrenaline en dopamine. Fibroblasten bevatten ook receptoren voor adrenaline (alfa1 enbeta2).

Adrenaline is cruciaal voor de ontstekingsfase van de wondgenezing [61].  In de ontstekingsfase neemt adrenaline toe, waardoor er meer beta2-adrenerge receptoren in de macrofagen ontstaan, en de IL-6 productie door de macrofagen toeneemt.

Onderzoek heeft aangetoond dat rond een geprikt acupunctuurpunt (2 acupunctuurpunten in onderarm en 2 in onderbeen) een toename is gemeten in koper-, zink- en ijzer- en calciumionen, met gelijke verhoogte ratios voor koper- en ijzerionen [62]. Dat koper- en ijzerionen gelijke ratios vertonen, kan mogelijk indirect te maken hebben met het verschijnsel dat koperionen nodig zijn voor ijzeropname in de cellen [7]. Zie bijlage 6. Deze er achteraan zetten.

 

Naaldtechnieken

De acupunctuur maakt gebruik van verschillende naaldtechnieken. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen voedend prikken (meestal) en sederend prikken (incidenteel), wat afhankelijk is van de diagnose. Bij sederend prikken kan bijvoorbeeld de insertie van de naald in verschillende richtingen achter elkaar plaatsvinden. Mogelijk wordt daarbij de systemische adrenaline meer aangesproken worden. In de mitochondria zal door de toename van koperionen (toename van complex 4) er toename van energie en warmte ontstaat. De mate waarin adrenaline met naaldtechniek gestimuleerd wordt is van belang: adrenaline kan ook in cellen met adrenerge receptoren de magnesiumionen de cel laten uitstromen, wat bij prikken mogelijk niet de bedoeling is [9]. M1 bezit geen mitochondria. M2 is nodig voor de activering van basisstoffen voor herstel. Langdurige aanwezigheid van adrenaline kan echter de wondheling vertragen, zoals vertraging van collageen productie van bindweefselcellen (fibroblasten), en vertraging van infiltratie van immuuncellen in de wond [62].

Bijlage 7: Wei Qi

In de buurt van de huid speelt de - wisselende - omgevingstemperatuur een grotere rol dan meer diep onder de huid. De protonengradient is behalve voor ATP vorming ook nodig voor warmteproductie. Variabele omgevingstemperatuur heeft een variabele bijstelling nodig in de vorming van de protonengradient. Zinkionen zijn heel geschikt om dit proces af te remmen: remmen complex 3 af van de oxidatieve fosforylering (afname protonengradient) zodat er meer ruimte ontstaat voor de citroenzuurcyclus, waarin zink bepaalde enzymen afremt, om bepaalde moleculen uit deze cyclus langere tijd ter beschikking te stellen voor productie voor allerlei basisstoffen (die ook aan afweer bijdragen). Zink speelt een rol in het afweersysteem in de huid, TCM noemt dit ‘’wei Qi’’.

Een andere reden voor variabele behoefte aan ATP bevindt zich in spieren, die, afhankelijk van gedrag het ene moment wel en het andere moment niet gebruikt worden. Spieren bevatten veel zink, wat handig is, om de hoeveelheid beschikbare ATP precies af te stemmen op de behoefte van het moment. Als de protonengradient wat hoog wordt (tijdelijk minder behoefte aan ATP) kunnen er oxidantia ontstaan die de mitochondria beschadigen.

Metallothioneine heeft ook een beschermende werking: MT is een transporteiwit in de cel voor koper en zinkionen. Oxidantia stimuleren de DNA aflezing van metallothioneine. Meer metallothioneine kan meer zink binden en naar de mitochondria transporteren (zie bijlage). Glutathion speelt een rol in het losmaken van de zinkionen van metallothioneine. Overigens speelt bij de regulatie van emoties (en ermee geassocieerde activiteit en beweging) ook dosering een rol, passend bij de omgeving. En zijn zinkionen relevant: zij doceren de activiteit van glutamaat, om de signaaloverdracht bij NMDA receptoren te doceren.

 

Bijlage 8: Slaapspindels bij chronische pijn, en effect van acupunctuur

Slaapspindels worden als volgt gemeten. Wanneer met EEG de cortex gemeten wordt tijdens de slaap, zal in een bepaalde slaapfase een bepaald regelmatig EEG patroon waargenomen worden, die spindels genoemd worden. Deze staan voor een geactiveerd thalamo-corticaal circuit. Spindels zijn gemeten, als er leerprocessen plaatsgevonden hebben.

Bij pijn zijn deze spindels afwezig. Na behandeling van pijn, keren de spindels tijdens de slaap weer terug in het EEG. Fernandez en Caravan [38,39]. Via het meten van spindels tijdens de slaap kan het effect van acupunctuur bij pijn gemeten worden. Als de spindels weer aanwezig zijn, is de pijnbestrijding gelukt.

Ook kan met het meten van spindels het effect van acupunctuur bij epilepsie gemeten worden. Bij epilepsie patienten waarvan de spindels uit het EEG verdwijnen na een aanval van epilepsie werd het volgende onderzoek gedaan. Chen mat het EEG tijdens de nacht na elektrische stimulatie van de nervus vagus bij epilepsie. De epilepsie verdween, en er werden geen spindels gemeten. Ook werden bij dezelfde mensen spindels gemeten na oor acupunctuur, welke deels via de nervus vagus werkt. De epilepsie verdween, en er werden ook geen spindels in het EEG gemeten. Zhang of Chen voerde lichaamsacupunctuur uit  in bepaalde acupunctuurpunten op armen (LI-4), benen (ST-36, GB-34, LE-3, BL-40) en op de overgang van de nek naar de rug (DM-14) (allen punten die op spieren liggen, hebben te maken met balans).  Vooraf en na de acupunctuur mat hij wat de activiteit van de thalamus was (gemeten met MRI). Spindels werden weer gemeten in de thalamus.

 

Literatuur:

(1) Chowdhurry D. et al. (2019). Metallothionein 3 controls the phenotype and metabolic programming of alternative activated macrophages. Cell Rep. 27(13): 3873-86.

(2) Wen T. et al. (2006). Changes of metallothionein 1 and 3 mRNA levels with age of senescence accelerated mice and the effects of acupuncture. AmJ. Chin.Med. 34, 435-47.

(3) McMaster D, McCrum E, Patterson CC. (1992) Serum copper and zinc in random samples of the population of Northern Ireland. Am J. Clin. Nutr 56, 440-6.

(4) Deadman P., Al-Khafaji M., Baker K. (2007). A manual of acupuncture. East Sussex. ISBN 978-0-9510546-5-9

(5) Burstein R, Noseda R, Borsook D (2015). Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J. of Neurosc., 35(17): 6619-29.

(6) Muchowska K.B. et al. (2017). Metals promote sequences of the reverse Krebs cycle. Nat Ecol Evol. 1(11): 1716-21.

(7) Siliburska J. Bogdanski P., Jakabowski H. (2014). The influence of selected anti hypertensive drugs on zinc, copper and iron status in spontaneously hypertensive rats. Eur. J. Pharmocol. http://dx.doiorg/10.1016/j.ejphar2014.06.uc.

(8) Shepard EM, Dooley DM (2015). Inhibition and oxygen activation in copper amine oxidases. Acc Chem Res 48(5): 1218-26.

(9) Romani AMP, Scarpa A (2000). Regulation of cellular magnesium. Frontiers in Bioscience 5, d720-734.

(10) Bastos P, Gomes T, Ribeiro L. (2017). Catechol-O-Methyltransferase (COMT): an update on its role in cancer, neurological and cardiovascular diseases. In: Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, 173. Springer. Editors: Nilius, Tombe, Gudermann, Jahn, Lill, Petersen ISBN 978-3-319-61366-6, 7-39

(11) Kapas L., Szetirmai E. (2014). Brown adipose tissue at the intersection of sleep and temperature regulation. Temperature 1:1, 16-17. Lands bioscience.

(12) Yorulmaz et al. (2013). The effects of zinc treatment on the blood-brain barrier permeability and brain element levels during convulsions. Biol trace elem res 151: 256-62.

(13) Pomytkin et al. (2018). Insulin receptor in the brain: mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CSN Neurosci Ther. 24: 763-774.

(14) Ghabriel M.N., Vink R. (2011). Magnesium transport across the blood-brain barriers. The university of Adelaide, South Australia 5005, Australia.

(15) Choi B. et al. (2009). Copper transport to the brain by the blood-brain barrier and blood-CSF barrier. Brain res. 1248, 14-21.

(16) Rahman K, Rahman F, Rahman T. (2009). Dopamine-beta hydroxylase, its cofactors and other biochemical parameters in the serum of neurological patients in Bangladesh. Int J of Biomed Sc. 5(4). 395-401.

(17) Wang et a. (2021). An unrecognized fundamental relationship between neurotransmitters: glutamate protects against catecholamine oxidation. Antioxidants. 10, 1564.

(18) Williams RJP (2002). The fundamental nature of life as a chemical system: the part played by inorganic elements. J of Inorg. Biochem 88, 241-50.

(19) Cripani G., urchi VM, Fanni D et al. (2010). Copper related diseases: from chemistry to molecular pathology. Coord. Chem. Rev. 254, 876-89.

(20) Grubman A. White AR (2014). Copper as a key regulator of cell signaling pathways. Expert reviews in molecular medicine 16, 1-16.

(21) Bouron A, Oberwinkler J (2014). Contribution of calcium-conducting channels t the transport of zinc ions. Pflugers Arch – Eur j Physiol. 466:381-87.

(22) O'Dell B.L. et al. (2013). Impaired calcium entry into cells is associated with pathological signs of zinc deficiency. Am. Soc. for nutrition. 4: 287-93

(23) Liuzzi JP, Bobo JA et al. (2005). Responsive transporter genes within the murine intestinal-pancreatic axis form a basis of zinc homeostasis. PNAS 101(40) 14355-60.9.

(24) Matsumoto Matsumoto Kiiko, Euler D. (2002). Kiiko Matsumoto’s clinical strategies. In the spirit of master Nagano, vol.1. ISBN 0-97196695-0-7

(25) Lomelino CL, Supuran CT, McKenna R (2016). Non-classical inhibition of carbonic anhydrase. In J of MolSci. 17(1150).

(26)Kirchoff P, Sacrates T, Sidani S et all. (2011). Zinc salts provide a novel prolonged and rapid inhibition of gastric acid secretion. Am. J. Gastro.enterol. 106(1): pp: 62-70.

(27) Odashima M, Otaka M, Jin M. et al. (2002). Induction of 72-kDa heat shock proteïn in cultured rat gastric mucosal cells and rat gastric mucosa by zinc-L carnosine. Dig.Dis Sci 47(12), pp: 2799-804.

(28) Maciocia G. (2003). De grondslagen van de Chinese Geneeskunde. SATAS NV Brussel, Belgie, ISBN 872930809.

(29) Read SA, Parnell G et al. (2018). The antiviral role of zinc and metallothioneins in hepatitis C infection. J. Viral Hepat. 25, 491-501.

(30) Mittag J. Behrends T. et al. (2012). Serum copper as a novel biomarker for resistance tot thyroid hormone. Biochem. J. 443, 103-9.

(31) Mlyniec K, Ostachowicz B et al. (2014). Chronic but not acute antidepressant treatment alters serum zinc copper ratio under pathological/zinc-deficiënt conditions in mice. Journal of physiology and pharmacology 65,5,673-8.

(32) Zhou H.H. et al. (2011). Effect of electroacupuncture on serum copper, zinc, calcium and magnesium levels in the rats depression. J. Tradit.Chin Med 31(2), 112-4.

(33) Zhang C. et al. (2022). Neuronal signaling of zinc: from detection and modulation to function. Open biology. Royalsocietyorg/journal/rsob.dept of biological sciences, University of Denver, CO 80210, USA

(34) Yokoyama K, Araki S, Sato H, and AONO H (2000). Circadian rhythms of seven heavy metals in plasma erythrocytes and urine in men: observation in metal workers, Industrial health, 38, 205-12.

(35) Fujinga M., Baden J.M. (1991). Evidence for an adrenergic mechanism in the control of body asymmetry. Dev.Biol. 143: 203-5.   

(36) Burnstock G. (2009). Acupuncture: a novel hypothesis or the involvement of purinergic signalling. Medical Hypotheses 73: 470-472.

(37) Acuna-Castillo C, Coddou c, Bull P. et al. (2007). Differential role of extracellular histidines in copper, zinc, magnesium and proton modulation of the P2X7 purinergic receptor. J of Neurochemistry 101, 17-26.

(38) Caravan  et al. (2020). Sleep spindles as a diagnostic and therapeutic target for chronic pain. Molecular pain, 16,  blz1-9.

(39) Fernandez L.M.J, Luthi A. (2019). Sleep spindles: mechanisms and functions. Review Physiologial reviews. 10.1152,00042.2018.

(40) Smolensky M.H. et al. (2007). Chronobiology, drug delivery, and chronotherapeutics. Adv Drug Deliv. Rev. 59, (9-10).

(41) Zhang D, Jin T, Xu Y et al. (2012). Diurnal and sex-related difference of metallothionein expression in mice. J of Circ Rhy. 10:2.

(42) Tulving et al. (1994). Hemispheric encoding/retrieval asymmetry in episodic memory: positron emission tomography findings. Proc. Natl. Ac.Sci. USA, 91, 2016-20.

(43) Davidson, R.J. (1993). Cerebral asymmetry and emotion: conceptual and methodological conumdrums. cognition and emotion, 7, 115-38.

(44) Nagai M. (2021). The insular cortex as a vestibular area in relation to autonomic function. Clinical autonomic research 31: 179-185.

(45) Fujiwra M. et al. (2017). Species difference in sensitivity of huam and mouse P2X7 receptors to inhibitory effects of divalent metal cations. Biol. Pharm.Bulletin 40, 375-80.

(46) Ren W. et al. (2021). Inherent P2X7 receptors regulate macrophage functions during inflammatorydiseases. Int. J. of Molecular sciences, 23, 232.

(47) Megumi K. et. al. (2013). Magnesium and calcium deficiencies additively increase zinc concentrations and metallothionein expression in the rat liver. 109(3): 425-32.

(48) Oosting K. (2020). Balance method acupuncture for the treatment of pain and discomfort. ISBN 978-90-830938-8-8.

(49) Chu A. et al. (2017). Plasma/serum zinc status during exercise recovery: a systematic review and metaanlaysis. Sports Med. 47(1): 127-34.

(50) Shepard EM, Dooley DM (2015). Inhibition and oxygen activation in copper amine oxidases. Acc Chem Res 48(5): 1218-26

(51) Da Silva MD, Bobinski F, Sato KL at al. (2015). IL-10 cytokine released from M2 macrophages is crucial for analgesic and anti-inflammatory affects of acupuncture in a model of inflammatory muscle pain. Mol Neurobiol 51: 19-31.

(52) Shepard EM, Dooley DM (2015). Inhibition and oxygen activation in copper amine oxidases. Acc Chem Res 48(5): 1218-26

(53) Markowitch ME, et l (1985). Circadian variations in serum zinc (Zn) concentrations: correlation with blood ionized calcium, serum total calcium and phosphate in humans. Am.J.C.in.Nur 41(4): 689-96.

(54) Prins J.N. et al. (2014). Cd2+ induced alteration of the global proteome of human skin fibroblast cells. J. of proteome research, 13, 1677-87.

(55) Penkowa M. (2006). Metallothioneins are multipurpose neuroprotectants during brain pathology FEBS Journal 273, 1857-70.

(56) Yin Z., Knecht DA et al. (2005). Metallothioneine mediates leukocyte chemotaxis. BMC Immunology 6:21.

(57) Shi H, et al. (2002). 1 alpha-25-dihydroxyvitamin D3 inhibits uncoupling protein 2 expression in human adipocytes 10.1096/fj.02-0255fje ASEB journal.

(58) Bouillon R, et al. (2014). Vitamin D and energy homeostasis of ice and men. Nat Rev Endocrinol, 10, 79-87.

(59) Kaptchuk TJ. (1990). Handboek Chinese geneeswijzen. The web that has no weaver. blz 155. Servire, 8e druk. ISBN -10: 9021589443

(60) Matosevich N, Nir Y. (2021). Noradrenaline: sleep on it. Current biology dispatches. 31, R1467-90.

(61) Luqman A., Gotz F. (2021). The ambivalent role of skin microbiota and adrenaline in wound healing and the interplay between them. Int. J. Mol. Sci., 22, 4996.

(62) Yin X., Zhang X., Liu C. et al (2009). Do acupuncture points exist? Phys. Med. Biol. 54(9), 143-50.

(63). Weiser T et al. (1996). The effects of copper ions on glutamate receptros in cultured rat cortical neurons. Brain Res 2(741), 211-8.

(64) Wallwork J.C. et al (1983). Severe zinc deficiency: effects on the distribution of nine elements (potassium, phosphorus, sodium, magnesium, calcium, iron, zinc, copper and mangane) in regions of the rat brain. J. Nutr. 113, 1895-1905.

(65) Grabrucker S. et al. (2018). Brain lateralization in mice is associated with zinc signaling and altered in prenatal zinc deficient mice that display features of autism specturm disorder. Frontiers in molecular neuroscience, 10, 450.

(66) Bury N.C. et al. (2008). Cortisol stimulates the zinc signaling pathway and expression of metallothioneins and ZnT1 in rainbow trout gill epithelial cell.s Am. J. Physiol. Regul Integr Comp physiol. 294: R623-9.

(67) Kelleher S.L. et al. (2011). Zinc in specialized secretory tissues: roles in the pancreas, prostate, and mammary gland. Am.Soc. for nutrition. Adv.Nutr. 2: 101-111.

(68) Skalny A.V. et al. (2020). Serum zinc, copper zinc-to-copper ratio, and other essential elements and minerals in children with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). J. of trace elements in mediine and biology 58, 126445.

(69) Bjorklund (2013). The role of zinc and copper in autism spectum disorders. Acta neurobiol. exp, 73: 225-36.

(70) Abumaria N. et. al. (2011). Effects of elevation of brain magnesium on fear conditioning, fear extinction and synaptic plasticity in the infralimbic prefrontal cortex and lateral amygdala. J. of Neuroscience, 31(42): 14871-81.

(71) Roberts R.C. (2017). Postmortem studies on mitochondria in schizophrenia. Schizophr. Ros. 187: 17-25.

(72) Ye Bin et al. (2001). Zinc metallothionein imported into liver mitochondria modulates respiration. PNAS 98(5), 2317-22.

(73) Sensi SL. et al. (2003). Modulation of mitochondrial function by endogenous zn2+ pools. PNAS 100(10), 6157-62.

(74) Qin Y. et al. (2011). Measuring steady-state and dynamic endoplasmic reticulus and golgi zn2+ with genetically encoded sensors. PNAS 108(18), 7351-6.

(75) Chen W. et al. (2022). Insulin action in the brain: cell types, circuits, and diseases. Trends in Neuroscineces 45(5)

(76) Wang B. et al. (2019). Does ceruloplasmin defend against neurodegenerative diseaeses. Current neuropharmacology, 17, 539-49.

(77) Morais, JBS et al. (2019). Association between cortisol, insulin resistance and zinc in obesity: a mini-review. Biological trace element research 191: 323-30.

(78) Bury NR. et al. (2007). Cortisol stimulates the zinc signaling pathway and expression of metallothioneins and ZnT1 in rainbow trout gill epithelial cells. Am. J. Physiol Regul integr comp physiol 294: R623-9.

(79) Zatulovskaia YA et al. (2016). The features of copper metabolism in the rat liver during development. PlosOne:doi: 10.1371

(80) Megumi K. et al. (2012). Magnesium and calcium deficiencies additively increase zinc concentrations and metallothionein expression in the rat liver. Kyoto University reserch information repository.

(81) Lu Q. et al. (2016). Intracellular zinc distribution in mitochondria, ER and the Golgi apparatus. Int J. Physiol Pathophysiol PHarmacol 8(1): 35-43.

(82) Li Y.V. (2014). Zinc and insulin in pancreatic beta-cells. Endocrine 45: 178-89.

(83) Kolisek M., Zurka G. et al. (2003). Mrs2p is an essential component of the major electrophoretic Mg2+ influx system in mitochondria. EMBO J. 22(6):1235-44.

(84) Ye B., Maret W., and Vallee B.L. (2001). Zinc metallothionein imported into liver mitochondria modulates respiration. PNAS 98(5), 2317-32.

(85) Bian XL, et al. (2019). Anterior cingulate cortex to ventral hippocampus circuit mediates contetual fear generalozation. The journal of neuroscience, 39(29): 5728-5739.

(86) Crew L.A. et al. (2021). Aggression: how the anterior cingultae cortex hepls to ensure a fair fight. Current biologie 31, R714-R740.

(87) Gabay A. et al. (2022). Does obesity-associated insulin resistance affect brain structure and function of adolescents differentially by sex? Psychiatry res Neuroimaging, 319, 111417.

(88). Liu B. r sl. (2021). Robust vestibular self-motion signals in macaque posterior cingulate region. eLife 10:e64569.

(89) Ruehl R.M. et al. (2021). The cingulate oculomotor cortex. Cortex 138, 341-55.

(90) Alsalman O. et al. (2016). The neural correlates of chronic symptoms of vertigo proneness in humans. Plos one DOI 10.1371, 0152309.

(91) Althubeati S. et al. (2022). Mapping brain activity of gut-brain signaling to appetite and satiety in healthy adults: a systematic review and functional neuroimaging meta-analysis. Neurosci Biobehav rev. 136, 104603.

(92) Fasold F. et al. (2008). Proprioceptive head posture-related processing in human polysensory cortical areas. Neuroimage 40, 1232-42.

(93) Rolls E.T. (2019). The cingulate cortex and limbic systems for emotion, action and memory. Brain structure and function 224: 3001-18.

(94) Rolls E. (2008). Functions of the orbitofrontal and pregenual cingulate cortex in taste, olfaction, appetite and emotion. Acta Physiologica Hungarica 95(2).

(95) Yi M. et al. (2011). Anterior cingulate cortex is crucial for contra- but not ipsi-lateral elecro-acupuncture in the formalin-induced inflammatory pain model of rats. Molecular Pain. 7: 61.

(96) Xiao X. et al. (2021). Role of the anterior cingulate cortex in translational pain research. Neurosci.bull. 37(3): 405-22.

(97) Coffman K.A. et al. (2011). Cerebellar vermis is a target of projections from the motor areas in the cerebral ocotex. PNAS 108(38) 16068-73.

(98) Utz A. et al. (2015). Cerebellar vermis contributes to the extinction of conditioned fear. Neuroscience letters 07.026.

(99) Ye B., Maret W., and Vallee B.L. (2001). Zinc metallotthionein imported into liver mitochondria modulates respiration. PNAS 98(5) 2317-32.

(100) Si M., Lang J. (2018). The roles of metallothioneins in carcinogenesis. J of hematology and oncology 11_107.

(101) Tsuda M et al. (2017). Neuronal and microglial mechanisms for neuropathic pain in the spinal dorsal horn and anterior cingulate cortex. J. of neurochemistry 141, 486-98.

(102) Huang J. et al. (2021). Liver fibrosis is independently associated with diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. J. Diabetes Invest. 12, 2019-27.

(103) Wang J. et al. (2021). The role of macrophage polarization and associated mechanisms in regulating the anti-inflammatory action of acupuncture: a literature review and perspectives. Chinese Medicine, 16-56.

(104) Yao et al. (2023). Electroacupuncture alleviates neuroinflammation by regulating microglia polarization via STAT6/PPARy in ischemic stroke rats. Neuroscience. 532, 23-36.

(105) Brestoff J.R. et al. (20221). Intercellular mitochondria transfer to macrophages regulates white adipose tissue homeostasis and is impaired in obesity. Cell metabolisme 33(2) 270-82.

(106) Ridder de D. et al. (2021). The anatomy of pain and suffering in the brain and its clinical implications. Neuroscience and biobehavioral reviews 130, 125-46.

(107) Dougherty DD et al. (2008). A combined 11C diprenorphine PET study and fMRI study of acupuncture analgesia. Behav. Brain res 193(1): 63-8.(130)

(108) Katsuki F. et al. (2012). Unique and shared roles of the posterior parietal and dorsolateral prefrontal cortex in cognitive functions. Front integr neursci 6,17.

(109) Zhang J. et al. (2022). Effect of auricular acupuncture stimulation on healthy adults upper limb motor-evoked potentials: a randomized crossover, double blind study. Frontiers in Neuroscience. 10.3389.

(110) Zhang J. et al. (2021). Progress of acupuncture therapy in diseases based on magnetic resonance image studies: a literature review. Frontiers in human neuroscience 694919.

(111) Zhang J. et al. (2023). Functional magnetic resonance imaging studies of acupuncture at ST36: a coordinate-based meta-analysis. Frontiers in Neuroscience, review.

(112) Zhong-Guang S. et al. (2019). Effect of acupuncture at ST36 on motor cortical excitation and inhibition. Brain and behavior 10.1002.brb3.1370.

(113) Sun et al. (2019). Effect of acupuncture at ST36 on motor cortical excitation and inhibition. Brain Behav. 9 e01370.

(114) Kawai R. (2015). Motor cortex required for learning but not executing a motor skill. Neuron 86(3): 800-12.

(115) Papale A.E. et al. (2018). Circuits changes in motor cortex during motor skill learning. Neuroscience 368: 283-97.

(116) Morrison R.A. et al. (2019). Vagus nerve stimulation intensity influences motor  cortex plasticity.

(117) Ruschewey et al. (2014). Altered experimental pain perception after cerebellar infarction. Pain 155, 1303-12.

(118) Blakemore S.L. et al (1999). The cerebellum contributes to somatosensory cortical activity during self-produced tactile stimulation. Neuroimage 10, 448-59.

(119) Scharoun S.M. et al (2014). Hand preference, performance abilities and hand selection in children. Frontiers in psychology 5 (82): 82.

(120) Papadatou-Pastou M. et al. (2020). Human handedness: a mta-analysis. Psychological bulletin 146(6): 481-524.

(121) Flanagan J.A. (1996). Self-organization in Kohonen's SOM. Neural networks 9(7), 1185-97.

(122) www.audiologieboek.nl

(123) Kovel de, C.G.F. et al. (2018). Subtle left-right asymmetry of gene expression profiles in embryonic and foetal human brains. Scientific reports 8:12606.

(124) Ong W. et al (2010). Role of the prefrontal cortex in pain processing. Melcular Neurobiologie 56: 1137-66.

(125) Nguyen V.T. et al. (2014). Reciprocal interactions of the SMA and cingulate cortex sustain premovement activity for voluntary actions. J. of neuroscience, 34(49), 16397-407.

(126) Cona G. et al. (2017). TMS of supplementary motor area facilitates mental rotation performance: evience for sequence processing in SMA. Neuroimage 146: 770-7.

(127) Maeda Y. et al. (2013). Acupuncture-evoked response in somatosensory and prefrontal cortices predicts imediate pain reduction in carpal tunnel syndrome. Evidence based and complementary and alternative medicine ID 795906.

(128) Jung M. et al. (2015). Macophage iron homeostasis and polarization in the context of cancer. Immunobiology 220, 295-304.

(129) Tetsuya Kitaguchi et al. (2000). Zic3 is involved in the left-right specification of the Xenopus embryo. Development 127, 487-95.

(130) Gao J. et al. (2015). Evidence of  timing effects on acupuncture: a functional magnetic resonance imaging study. Exp and ther medicine, 9, 59-64.

(131) Grabrucker et al (2016). Gender dependent evaluation of autism like behavior in mice exposed to prenatal zinc deficiency. Front. Behav. Neurosci. 10:37.

(132) Teng L, Zhang J, Dai M, Wang F, Yang H. 2015. Correlation between traditional Chinese medicine symptom patterns and serum conc. of zinc, iron, copper and magnesium in patiënts with hepatitis B and associated liver cirrhosis. J. of TCM, 35(5): 546-550.

(133) Wang M. et al. (2020). Zinc: roles in pancreatic physiology and disease. Pancreatology 20(7): 1413-20.

(134) Muneoka S. et al. (2018). G protein-coupled receptor 39 plays an anti-inflammatory role y enhancing IL-10 production from macrophages under inflammatory conditions. European J. of Pharmacology. 834, 240-5.

(135) Kogan S. et al. (2017). Zinc and wound healing : a review of zinc physiology and clinical applications review. Index Wounds 29(4): 102-6.

(136) Muneoka S. et al. (2018). G protein couplet receptor 39 plays an anti-inflammatory role by enhancing IL-10 production from macrophages under inflammatory condition. Eur J. of Pharmacology 834 240-5.

Gproteine gekoppelde receptoren zoals Gpf39 receptoren bevinden zich aan op oppervlakte van macrofagen reguleren de functies van macrofagen.   Gpf39 verhoogt IL-10 productie in magrofagen, wat een anti inflammatoire bijdrage heeft . Expressie van gpf39 in maagdarmen, pancreas, lever, adipose weefsel, thyroid, hart en longen. Zink is natuurlijke ligand van Gpr39. Gpr39 mogelijke fysiologische rol in metabool syndroom, depressie, colitis, en wond genezing. Zink laat productie van tnf alfa afnemen onder bepaalde omstandigheden.

(137) Brandt T. et al. (2019). Thalamocortical network ; a core structure for integrative multimodal vestibular functions. Neurology. 32(1).

(138) Gordillo M. et al. (2015). Orchestrating liver development. The company of biologists development. 142, 2094-2108.

(139) Klevay L.M. (2022). The contemporaneous epidemic of chronic copper defficiency. J of nutritional science. 11. E89.

(140) Lyttleton J. (2004, reprint 2008). Treatment of infertility with Chinese Medicine. Elsevier limited. Osbn-13 978-0-443-06640-5

(141) Xiaopeng S. et al. (2021). Acupuncture with deqi modulates the hemodynamic response and functional connectivity of the prefrontal-motor cortical network. Frontiers in neuroschience augustus 15, 693623.

(142) Zhang J. et al. (2021). Neuroplasticity of acupuncture for stroke: an evidence-based review of MRI. Hindawi Neural plasticity 2662585.

(143) Miao D. et al. (2020). Auricular intradermal acupuncture as a supplementary motor rehabilitation strategy in poststroke patients: a randomized preliminary clinical study. Hindawi evidence-based complementary and alternative medicine 5094914.

(144) Torok B. et al. (2022). Vasopressin as a possible link between sleep-disturbance and memory problems. In.t J. of molecular sciences. 23, 15467.

(145) Hsiao B. et al. (2001). Subunit-dependent modulation of neuronal nicotinic receptors by zinc. J. of Neuroscience, 21(6): 1848-56.

(146) Lui C. et al. (2020). Neural networks and the anti-inflammatory effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in depression. J. of neuroinflammation 17:54.

(147) Butt M.F. et al. (2019). The anatomical basis for transcutaneous auricular vagus nerve stimulation. J of anatomy 236(4), 588-611.

(148) Huang W. et l. (2012). Characterzing acupuncture stimuli using brain imaging with fMRI. A systematic review and eta-analysis of the literature. PLos One 7(4) e3976.

(149) Allen H.N. et al. (2021). Left en right hemispheric lateralization of the amygdala in pain. Prog. Neurobiol. 196. 101891.

(150) Lin L. et al. (2016). Acupuncture-induced analgesia : the role of microglial inhibition. Cell transplantation 25, 621-8.

(151) Xie L. et al. (2021). Electroacupuncture improves M2 Microglia polarization and glia ant-inflammation of hippocampus in Alzheimer’s disease. Frontiers in Neuroscience 15, 689629.

(152) Zhao T. et al. (2019). Zinc and its regulators in pancreas. Inflammopharmacology 27: 453-64.

.

 

                 Nijmegen 2 maart 2024