Acupunctuurpraktijk Huan Mai

Westerse Medische beschrijving van het mechanisme van acupunctuur en shiatsu in termen van koper-, zink- en magnesiumionen.                                                   16-5-2018

- Voor intercollegiaal overleg en voor geinteresseerden -   

De inhoud van dit verhaal is geschreven aan de hand van persoonlijke inzichten. Gedeeltelijk is het weten-schappelijk onderbouwd, gedeeltelijk bestaat het uit hypotheses. Het is op geen enkel moment de bedoeling om hiermee medisch advies te verstrekken, of een medische diagnose te stellen. Ik wijs dan ook elke verantwoordelijkheid hieromtrent af. De manier waarop ik acupunctuur uitoefen in mijn praktijk, is gebaseerd op protocollen volgens de Traditionele Chinese Geneeswijze, zoals deze onderwezen wordt op de door mij in 2011 afgeronde acupunctuur en Shiatsu opleiding.

In onderstaand artikel wordt een poging ondernomenom het mechanisme van acupunctuur volgens de Traditioneel Chinese Geneeskunde (TCG) uit te drukken in koper-, zink-, en magnesiumion afhankelijke mechanismen. Gesteld wordt, dat zowel de wetmatigheden in de Traditionele Chinese Geneeskunde waar zijn, als de reguliere biochemie en fysiologie. Welke reguliere testbare hypotheses zijn uit deze vertaalslag te formuleren? Uitgangspunt is, dat rond een geprikt acupunctuurpunt een toename van koper-, zink en ijzerionen is gemeten door Yan et al. [1].

Bij dit prikken spelen macrofagen van het niet-specifieke immuunsysteem een rol bij ([44-46]: In een eerste fase produceren macrofagen (type M1) NO-radikalen. In dit proces staat het sleutelenzym NOsynthase centraal, dat afgeremd wordt door zinkionen. In een later stadium produceren macrofagen (type M2) het groeihormoon ornithine, voor herstel van het beschadigde weefsel. In dit proces staat het sleutelenzym ornithine decarboxylase centraal. Dit enzym worden juist gestimuleerd door zinkionen. In een vroeg stadium overheersen de M1 macrofagen, later nemen de M2 macrofagen het over. Zowel M1 als M2 ontwikkelen zich uit dezelfde macrofaag.

Deze ionen zink-, koper- en ijzerionen, spelen een belangrijke rol spelen als cofactor bij enzymen, en versnellen chemische reacties of maken deze mogelijk. Elk ion speelt bij andere enzymen - en daarom bij andere biochemische reacties - een rol. Onderaan deze website staat een link naar de pdf versie van dit verhaal.


Waarom koper- zink- en magnesiumionen in verband brengen met acupunctuur?

Verschillende kenmerken van symptomen die TCG gebruikt in zijn anamnese voor de TCG diagnostiek zijn herkenbaar (in milde vorm) bij de reguliere symptomen bij een zink deficientie, een koper deficientie en magnesium deficientie. Dit was de aanleiding om deze drie ionen te betrekken in de vertaalslag van TCG naar reguliere biochemie. Zink deficientie bijvoorbeeld, kan o.a. leiden tot anorexia, diarree, verande-ring in het immuunsysteem, huidafwijking zoals acne, geirriteerdheid, en depressie. Deze opsomming doet denken aan TCG kenmerken van maag- en milt meridiaan. Het maagslijm beschermt de maagwand tegen maagzuur. Zinkionen spelen een rol bij de synthese van maagslijm. Bij voldoende maagzuur is er een betere opname van zink-, magnesiumionen en vitamine B12 (vorming van intrinsieke factor) [71,72]. Een koper deficientie kan samen gaan met anemie, leukopenia (tekort aan witte bloedcellen), neuropathie en optische neuropathie. Koper speelt een rol bij de synthese en afbraak (en dus timing) van dopamine (en noradrenaline), en dopamine speelt een rol bij beloning van doelgericht gedrag, bij pijnvermindering en bij onrust. Voor de synthese is dit tyrosinehydroxylase, voor de afbraak is dit monoamineoxidase. Voor de omzetting van dopamine naar noradrenaline is het koperafhankelijke enzym dopamine beta hydroxylase nodig [93]. Een van de functies van de lever is ontgifting, want onder meer plaatsvindt via de het koper-afhankelijke (en zinkafhankelijke) enzym superoxide dismutase [73]. Koperionen zijn ook betrokken bij de opname van ijzerionen in elke cel [41]. Dit lijkt op TCG kenmerken van lever en galblaas meridiaan en op het TCG begrip bloedleegte. Tenslotte: een magnesium deficientie kan gepaard gaan met vermoeidheid, constipatie, diarree, kramp, oedeem, misselijkheid, brok in keel, irritatie, overgevoeligheid en angst [2]. Ook kunnen palpitaties optreden, braken, slecht geheugen, slapeloosheid, hoge bloeddruk en migraine. Dit zijn kenmerken die passen bij het TCG begrip yinleegte of Qi stagnatie en stijgend yang. Een positieve invloed op magnesium heeft: voldoende lichamelijke oefeningen, tussendoor rust, voldoende slaap [3]. Dit past bij het TCG idee, voor het handhaven van voldoende yin.

Een aantal voorbeelden van effect van een acupunctuurbehandeling op koper- en zinkionen zijn weten-schappelijk aangetoond. (1) Acupunctuur kan een verzachtende werking hebben bij depressie. In de hersenen is bij depressie een toename van de ratio van concentratie koper/zink gemeten. Acupunctuur verlaagde deze ratio. Ook een antidepressivum verlaagde deze ratio [4]. (2) Acupunctuur verbetert de menstruatiecyclus (qua regelmatigheid en bloedverlies). In de baarmoeder is er een verlaagde cu/zn gemeten in de periode tussen menstruatie en ovulatie (de periode van oestrogenen) en een verhoogde cu/zn in de periode tussen ovulatie en menstruatie (minder oestrogenen, meer progesteron) [5]. Oestrogenen hebben een positieve invloed op de koperabsorptie via de darmwand [6]. (3) Zinkionen zijn betrokken bij insuline synthese in de pancreas. Insuline wordt door de pancreas afgegeven aan het bloed om via receptoren in alle lichaamscellen de opname van glucose in betreffende cel te bewerkstellingen. In deze receptor speelt zink ook een belangrijke rol. Bij diabetes mellitus type 2 (DM2) treedt insuline ongevoeligheid op: de receptor voor insuline werkt minder goed. Voldoende lichaamsbeweging kan het ontstaan van diabetes mellitus 2 (DM2) vertragen [7][8]. Bij voldoende lichaamsbeweging zijn er meer mitochondrien in de spieren van het lichaam [9]. Er bevinden zich dan ook veel koper-, zink- en magnesium ionen in de mitochondrien. De mitochondrien vormen een reservevoorraad van koper zink en magnesium, die tijdelijk vrijkomen bij toename van lichaamsbeweging en bij prikken. Het limbische systeem in de hersenen, dat controle uitvoert over emoties, cognitie en motor functie, en gerelateerd is aan depressie, angst, aandacht en geheugenprocessen, heeft een relatief hoge concentratie ijzer, zink, koper en selenium [10]. Veel zinkionen komen voor in de spieren, hersenen, in de darmen, en in ogen. Spieren bezitten veel mitochondrien.

Koper ionen en magnesiumionen zijn als cofactor ingebouwd in de enzymen van de mitochondrien: voor hun effect op de mitochondriele productie van warmte en energie ATP, zoals later in de tekst zal blijken, is vorming van nieuwe mitochondrien nodig. Omdat de zinkionen geen cofactor zijn, maar zich aan de buitenkant van complex III hechten [92], en de reactiesnelheid via een conformatieverandering beinvloeden, is de reactie van mitochondrien op zinkionen sneller.


Gedrag, fysiologische functie en associatie met meridianen.

Centraal in de beschrijving staat dit onderstaand schema van Wu Xing. Het vijf fasen model van Wu Xing beschrijft relaties tussen meridianen. Elk van de fasen beschrijft een tweetal meridianen, welke in lengte-richting over het lichaam lopen, over armen of benen. Een fase beschrijft vier meridianen. Verschillende scholen relateren meridianen aan beweging, zoals b.v. de methode van Tan, die pijn bestrijdt. Gezien het feit dat de vijf fasen water, hout, vuur, aarde en metaal met vijf verschillende gedragingen verband houden (water met slapen, hout met jagen, vuur met relatie tot groep, aarde met voeding dat klaar voor je staat, eten, en metaal met sorteren - aangepast in termen van het artikel), ligt het voor de handom de meridianen van betreffende fase te associeren met het gedrag dat bij de fase hoort. Fase water is geassocieerd met de blaasmeridiaan: liggen slapen en opstaan, ontspant en activeert de spieren rondom de blaasmeridiaan. Fase hout is geassocieerd met de spieren rondom de galblaasmeridiaan: kiezen om naar links of naar rechts te bewegen om het doel te vangen. Fase aarde is geassocieerd met de spieren rondom de maagmeridiaan: bewegen naar het eten dat zich voor je bevindt. Fase metaal is geassocieerd met de spieren rondom de dikkedarm meridiaan.Tijdens het sorteren van spullen voor je, worden de armen een klein beetje opgetilt voor het verplaatsen ervan. Als de armen zich hierbij in de lucht bevinden, worden de spieren rondom de dikkedarm meridiaan geactiveerd. Fase vuur is geassocieerd met spieren rondom dunnedarm meridiaan en driewarmermeridiaan. Armen omhoog oprichtend is de houding dat contact gezocht wordt bij een kind naar zijn verzorger, keuze voor het delen van een emotie. Volgens de TCM is de functie van de dunne darm ''het goed waarnemen van een relevante emotie, geselecteerd tussen alle waarnemingen''. Armen opzij voor de keuze naar links en naar rechts: welke ontmoeting of of handeling, passend in de omgeving wil je wel, en welke ontmoeting of handeling wil je op afstand houden.

             Diverse competities tussen zink- en koperionen, en tussen zink- en magnesium ionen zijn in het artikel in verband gebracht met verschillende TCG begrippen, zoals bepaalde faseovergangen in het Wu Xing model (controle stappen) en de drie warmers.

Figuur 1: Fase water is geassocieerd met nier- en blaasmeridiaan. Fase Hout met lever- en galblaasmeridiaan. Fase Vuur met hart-, dunne darm-, driewarmer- en pericardmeridiaan. Fase Aarde met maag- en miltmeridiaan. Fase metaal is geassocieerd met long- en dikke darm meridiaan. Tussen de fasen vinden diverse competities plaats (rode pijlen), namelijk tussen zink- en koperionen, en tussen zink- en magnesium ionen (controle stappen). Tijdens fase water en metaal neemt de hoeveelheid mitochondrien toe. Tijdens fase hout en vuur neemt de hoeveelheid mitochondrien af. Prolactine stimuleert mitogenese [24]. Prolactinesynthese heeft magnesium nodig als cofactor [25]. Tijdens het begin van de slaap is er een toename van prolactine [26]. Prolactine en dopamine zijn antagonisten [27]. Dopamine gaat samen met afname van mitochondrien [28]. Dopamine remt seretonine [29]. Seretonine productie is afhankelijk van zinkionen. Zinkionen in de mitochondrien bevorderen de citroenzuurcyclus, zodat citroenzuur naar het cytosol gaat en gebruikt wordt voor de synthese van cholesterol. Steroidhormonen zoals cortisol, oestrogenen, progesteron (vanuit oestrogenen omgezet) en testosteron hebben cholesterol als bouwsteen. Het koperion-afhankelijke monoamine-oxidase (MAO) is een enzym, die de catecholaminen (dopamine, adrenaline, noradrenaline) en serotonine afbreekt en die zich bevindt in het buitenste mitochondriale membraan [31]. (Overigens komt bij deze afbraak ROS vrij, dat mitochondrien kan beschadigen. Glutathion is dan nodig om ROS te vangen, vitamine B12 is nodig om glutathion te herstellen [31]). MAO zou mee kunnen werken bij de interactie tussen metaal (veel mitochondrien) en hout (minder mitochondrien) en de interactie tussen metaal en vuur, en mogelijk enigszinds tussen water en aarde. Een ander biochemische route voor de afbraak van dopamine, andrenaline en noradrenaline (catecholamines), en voor oestradiol is catechol-O-methyltransferase (COMT), dat het molecuul (door de methylgroep) gemakkelijker door het membraan de cel laat verdwijnen. COMT heeft magnesium als cofactor, en speelt een belangrijke rol bij de afbraak van medicatie zoals apomorfine bij chronische pijn [91]. COMT bevindt zich in membranen en  (een andere soort COMT) in het cytosol [91]. Voor dopamine zijn er twee routes voor afbraak: via het koperion afhankelijke MAO en via het magnesium afhankelijke COMT. Volgens het hypothetische werkingsmechanisme in dit artikel zou de MAO route eerder in de namiddag plaatsvinden, en de COMT route eerder 's nachts.

Vitamine D remt het ontkoppelingseiwit [20]., waardoor er relatief meer ATP en minder warmte wordt geproduceerd. Dit past bij fase Water. Een functie van vitamine B12 is om de (epigenetische) afremming van de productie van metallothioneine op te heffen [64]. Chronische stress remt op epigenetische wijze de synthese van metallothioneine (door methylering van DNA de DNA aflezing te beperken). Fase Hout en Vuur in het Wu Xing schema, de fasen waarin relatief veel metallothioneine gebruikt wordt.


Het werkingsmechanisme: rol van mitochondrien.

Prikken van een acupunctuurpunt geeft verbetering aan de kwaliteit, de elasticiteit, en de mate van stevigheid van de lokale bindweefsel structuur rond een acupunctuurpunt. De stevigheid van de lokale bindweefsel-struktuur wordt beinvloed door de activiteit van spieren in de buurt van het acupunctuurpunt. Hersenen ontvangen via zintuigen (proprioceptie) informatie over stand en beweging van lichaam en ledematen. Hersenen herleiden uit de activiteit van groepen spieren, een bepaald gedrag. Als reactie hierop, sturen de hersenen het lichaam bij, door middel van hormonen en neurotransmitters. Een meridiaan wordt beschouwd als een set van spiergroepen die relatief meer actief zijn bij gedrag dat geassocieerd wordt met deze meridiaan. Als bevestiging voor een geschikte puntformule voor een patient, wordt vaak het betreffende punt bij de patient gepalpeerd, om de mate van stevigheid en gevoeligheid te bepalen. Gevoeligheid kan een indicatie zijn voor geschiktheid.

Rond een geprikt acupunctuurpunt is een toename van koper-, zink en ijzerionen gemeten [1]. Dit kan leiden tot verbetering van stevigheid en elasticiteit van het lokale bindweefsel rond het acupunctuurpunt. Bij dit proces spelen mitochondrien een rol.

Energie van de meeste cellen wordt bepaald door mitochondriën in de cel die zowel energie (in de vorm van het te gebruiken energierijke molecuul ATP) als warmte produceren. Dit geldt bijvoorbeeld voor bindweefselcellen, spiercellen, zenuwcellen, levercellen, niercellen, en cellen in de pancreas. Voor de productie van energie en warmte hebben de mitochondriën hebben de ionen koper, zink, ijzer en magnesium nodig. Hoeveel warmte er nodig is, wordt ook bepaald door de temperatuur buiten het lichaam, en daarom de plaats van de cel in het lichaam: in de huid op een voet is meer behoefte aan lokale warmteproductie dan in de huid op de romp. De benodigde energie (in de vorm van ATP moleculen) ter plekke van de cel, is afhankelijk van lokale spieractiviteit, en daarom ook van het type gedrag.

In de mitochondrien bepaalt de verhouding tussen koper, zink en magnesium de productiesnelheid en daarom de hoeveelheid warmte en energie. Of er op een bepaald moment meer warmte nodig is, of juist meer energie, is afhankelijk van het fysiologische proces op dat moment, passend bij een bepaald ge-drag. Deze behoeften varieren over een etmaal, in bepaalde gewoontes, net als fysiologie gerelateerd gedrag dat doet. Magnesiumionen zijn cofactor bij complex 5 van de oxidatieve fosforylering (ATPase). Voor magnesiumionen geldt, dat relatief meer (moleculaire) energie ontstaat als er meer magnesium-ionen in het mitochondrium zitten. Voor koperionen geldt het volgende. Koperionen zijn cofactor bij complex 4 van de oxidatieve fosforylering (cytochroom c oxidase). Meer koperionen vergroten tegelijk warmte en moleculaire energie productie. En voor zinkionen geldt, dat meer zinkionen de productie van zowel warmte of moleculaire energie afremmen. Zinkionen remmen zowel het cytochroom bc1 complex: complex 3 van de oxidatieve fosforylering, als het enzym aconitase in de citroenzuurcyclus, zodat citroenzuur naar het cytosol vertrekt voor synthese van bijvoorbeeld vetzuren of cholesterol [57]. Het gegeven dat spieren veel zinkionen bevatten, past in het idee dat (de willekeurige) spieren niet altijd actief zijn: in de inactieve periode kan zink de mitochondriele activiteit afremmen.

            

           Figuur 2: boven: invloed van koper-, zink- en magnesiumionen op mitochondrien [21-23]. Onder: details binnen het mitochondrium, op de binnenste membraan, waarin zich een aantal enzymen bevinden die verantwoordelijk zijn voor de productie van ATP en warmte (het proces oxidatieve fosforylering). Een  gemeenschappelijk deel voor warmte vormen complexen 1-4, afhankelijk van koper en zinkionen. Hierna is er een splitsing: magnesium is betrokken bij de route van ATP vorming. Het ontkoppelingseiwit UCP is betrokken bij de route naar warmteproductie, door de protonengradient op te heffen. De door de eerste vier enzym complexen opgebouwde nergetische protonengradient wordt hierbij gebruikt.De snelheid of hoeveelheid oxidatieve fosforylering gereguleerd wordt door de vraag van de cel naar ATP, in feite de ratio [ADP]/[ATP] . Een grote ATP behoefte, zoals tijdens fysieke lichamelijke inspanning, zal bij een magnesiumtekort in het mitochondrium eerder leiden tot relatief veel warmteproductie (snel zweten).

In de matrix, het binnenste deel van de mitchondrien vindt de citroenzuurcyclus plaats. De citroenzuurcyclus maakt gebruik van complex 2. Elders wordt beschreven dat zinkionen de citroenzuurcyclus zodanig beinvloeden dat citroenzuur naar het cytosol vertrekt, om te worden gebruikt voor cholesterol en lipide synthese. De citroenzuurcyclus is ook betrokken bij omzetting van aminozuren in andere aminozuren. In de mitochondrien in de oxidatieve fosforylering spelen ook ijzerionen een belangrijke rol. Omdat de ijzeropname in elke cel afhankelijk is van de hoeveelheid koper in het bloed [41], wordt ijzer hier niet afzonderlijk behandeld.

             


In het artikel wordt onderscheid gemaakt tussen de ruimte in de mitochondrien in de cel en in het cytosol in de cel. Bij meer behoefte van mitochondrien aan bijvoorbeeld zinkionen, zullen er meer zinkionen van cytosol naar de mitochondrien verplaatsen, en in het cytosol minder zinkionen over blijven. Dit geldt ook voor afzonderlijk de koper - en de magnesiumionen. Wanneer de cel goed voorzien is van warmte en energie, kunnen de ionen zich verplaatsen naar het cytosol, om daar andere processen, zoals synthese van proteinen te verrichten. Voorbeelden van proteinen zijn metallothioneine in elke cel, (in bijvoorbeeld lever, nier en milt [94]), en lysylsoxidase in de fibroblast (bindweefselcel). dat de elasticiteit en stevigheid van het bindweefsel in de buurt van het acupunctuurpunt [100].

Cytosol

De elasticiteit van bindweefsel wordt beinvloed door het enzym lysyloxidase dat als cofactor een koperion heeft. Door een beschadiging of door schuifspanning gaat de fibroblast (bindweefselcel) meer lysyloxidase produceren [19]. Schuifspanning komt veel voor in de buurt van uitsteeksels van bot, waar diverse spieren aan gehecht zijn. De door het prikken vrijgekomen koperionen kunnen in de bindweefselcel de productie van lysyloxidase extra versnellen. Vervolgens wordt lysyloxidase uitgescheiden in de extracellulaire ruimte, in nietactieve vorm. In actieve vorm maakt lysyloxidase in het bindweefsel crosslinks tussen collageen en elastine. Acupunctuurpunten kunnen bijvoorbeeld gelocaliseerd zijn op zo'n punt van schuifspanning.

In elke cel vindt de productie van het transporteiwit voor koper en zinkionen in het cytosol, metallothioneine, plaats. Metallothioneine transporteert koperionen van mitochondriën naar cytosol en omgekeerd. In het cytosol brengt het koperionen naar het golgi-apparaat, waar een eiwit opgevouwd wordt tot zijn uiteindelijke vorm en om een cofactor, het koperion te laten inbouwen in koperafhankelijke enzymen. In fibroblasten wordt op deze manier de lysyloxidase gesynthetiseerd. Na prikken in een acupunctuurpunt is een toename in metallothioneine gemeten [17]. Hoe meer koperionen in het cytosol, hoe meer ze gebonden zijn aan metallothioneine, en hoe sneller de lysyloxidase productie. Zinkionen spelen ook een rol in dit proces. Op de bindingsplaats op metallothioneine voeren koper en zink competitie uit, waarbij koper iets sterker bindt [56]. Bovendien bevorderen zinkionen de synthese van metallothioneine. Omdat er competitie is tussen zink en magnesiumionen, zal magnesium de synthese van metallothioneine remmen.

Diverse hormonen worden in het cytosol gemaakt. De mitochondrien geven citroenzuur af aan het cytosol. Het cytoplasma kan hier cholesterol en lipiden van maken. Van de cholesterol worden steroidhormonen zoals cortisol, en geslachtshormonen gemaakt. Het cytoplasma maakt serotonine en dopamine, die beiden echter weer afgebroken wordt door monoamine oxidase die zich in de buitenste membraan van de het mitochondrium bevindt [31].

Variatie in hoeveelheid mitochondrien

Centraal in het verhaal staat dat onder invloed van gedrag de hoeveelheid mitochondrien iets afnemen, of toenemen. Tijdens spierbeweging (tijdens fysieke arbeid overdag) neemt de hoeveelheid mitochondrien iets af, waardoor de koper, zink en magnesiumionen in het cytoplasma vrijkomen (uiteraard gebonden aan hun transport-eiwitten). Tijdens de slaap nemen mitochondrien toe in hoeveelheid, en daardoor de hoe-veelheid koper-, zink- en magnesiumionen in het cytoplasma af. De gezondheid van bindweefsel welke verband houdt met alledrie genoemde ionen: koper-, zink- en magnesiumionen in het cytosol, is daarom indirect ook afhankelijk van de hoeveelheid mitochondriën per cel.

Een ander voorbeeld voor de interactie tussen mitochondrien en cytoplasma. Verschil tussen linkerzijde en rechterzijde van het lichaam - ook weerspiegelt in de polsdiagnose - kan als volgt ontstaan. Tijdens de slaap is de lever - die veel mitochondrien bezit - het meest actieve deel van het lichaam. Dit is de reden dat in de buurt van de lever het lichaam relatief het meest verwarmd wordt, gedurende de nacht, in de periode dat mitochondrien zich vermenigvuldigen. Omdat de lever zich relatief rechts in het lichaam bevindt, zal het rechterdeel van het lichaam iets minder bij verwarmd hoeven te worden dan het linkerdeel. In termen van koperionen: rechts heeft minder koperionen in de mitochondrien nodig, waardoor in het cytosol meer koperionen overblijft. Daarentegen zal juist de linkerzijde van het lichaam die het verst van de lever verwijderd is, de minste koperionen in het cytosol bezitten. Een algemeen koperiontekort, zal daarom het eerst in de linkerpols gevoeld worden. In termen van zinkionen: omdat het rechterdeel minder verwarmd hoeft te worden zullen zich rechts in de mitochondrien relatief meer zinkionen in de mitochon-drien bevinden, om de mitochondrien rechts af te remmen. Hierdoor zullen rechts in het cytosol juist minder zinkionen aanwezig zijn. De rechterpols is daarom gevoeliger voor een zinktekort. Zie verder bij de paragraaf over de polsdiagnose.                      


Fysiologie, gedrag en ionen.

Ook in gedrag spelen de ionen (koper, zink en magnesium) een rol.

Bij vertering spelen zinkionen een belangrijke rol, omdat de productie van de grote hoeveelheid verteringsenzymen zinkafhankelijk is.

Zink is ook nodig bij de vorming van het maagslijm, ter bescherming van de maagwand tegen het benodigde maagzuur. Voldoende maagzuur zorgt voor een betere opname in de maag van zink en magnesium uit het voedsel. Zink is bovendien betrokken bij de synthese van serotonine, dat het verzadigingsgevoel regelt na het nuttigen van een maaltijd. Het resultaat van de vertering, de brandstof voor de vorming van ATP en warmte in de mitochondrien in elke cel, zijn glucose en vetzuren. Als deze via het bloed bij de cellen aankomen, zorgt insuline ervoor, dat glucose door de cel wordt opgenomen. Insuline wordt in de alvleesklier geproduceerd, waarbij zinkionen (en magnesiumionen) een rol spelen [7]. Het hormoon insuline reguleert de concentratie van glucose in het bloed, zodat niet teveel glucose in het bloed aanwezig is. Teveel glucose in het bloed zou aanleiding geven tot problemen. Samengevat, beinvloeden zinkionen een goede opname van glucose in de cel, wat belangrijk is, als er meer activiteit gevraagd wordt, b.v. om op voedsel te jagen. Aan de andere kant voorkomen zinkionen ook, dat er teveel ATP wordt geproduceerd. Zinkionen vertragen de ATP vorming, door te stimuleren dat er wat ''voorraad'' aan lipiden en cholesterol wordt geproduceerd. Hiervoor remmen de zinkionen complex 3 binnen de mitochondrien af, zodat de citroenzuurcyclus wordt gestimuleerd, en daarmee de vorming van lipiden en cholesterol.

Zinkionen, metallothioneine en bloed: bescherming en vorming van bloed. (TCM: milt voedt bloed.)

Zink speelt een rol bij de bescherming van bloedcellen, zoals onder andere rode bloedcellen en macrofagen [94]. Zinkionen stimuleren de productie van metallothioneine (MT). Extra zink in het dieet gaat gepaard met een MT toename in het bloed [94]. Behalve dat MT van belang is voor homeostase (opslag) en transport van koper en zinkionen, heeft MT ook andere functies. MT dat in bloedcellen voorkomt, bindt zware metalen, zoals cadmium, en kan ook ROS (reactive oxygen species) binden. Zn-MT verandert in Cd-MT respectievelijk ROS-MT. De vrijgekomen zink stimuleert de productie van nieuwe MT. De rode bloedcellen hebben geen celkern om MT te maken, mogelijk krijgen ze de MT mee tijdens hun vorming. De lever, die veel MT produceert, kan MT afgeven aan het bloed, aan de bloedcellen (maar ook cellen betrokken bij de circulatie produceren MT). Nadat MT cadmium of ROS gebonden heeft, vertrekt MT naar de nieren, waar MT wordt afgebroken, en cadmium via de urine het lichaam verlaat. Zinkionen spelen ook een rol bij het rustig houden van het immuun-systeem. Glutathion is een antioxidant dat waterstofperoxide afvangt, waarbij glutathion verandert in het inactieve glutathion disulfide. MT maakt glutathion weer actief. (Bij stress stimuleren glucocorticoiden de vorming van MT). Bij de vorming van bloed (meatopoiesis) komen hematopoietic cytokines vrij, zoals IL-3, SCR en EPO, en dit gaat gepaard met een vergrote expressie van MT. Zink supplement stimuleert de bloedvorming [94].

Bij slaap spelen magnesiumionen een rol, omdat deze ionen een rol spelen bij de productie van melatonine en prolactine. Bij de productie van melatonine is dit het sleutelenzym N-acetylthransferase [80]. Bij de vorming van prolactine speelt magnesium een rol, terwijl zink en koperionen de vorming afremt [76]. Prolactine speelt een rol in in de remslaapfase [79]. Prolactine stimuleert mitogenese. De receptor van acetylcholine wordt geremd door magnesium. Acetylcholine is een neurotransmitter die betrokken is bij de overdracht van zenuwcellen naar skeletspiercellen, maar ook bij het sympathische en parasympathi-sche zenuwstelsel, met name bij de peristaltiek, vernauwing van de pupil, en verwijding van de bloedvaten (waardoor verlaging van de bloeddruk optreedt). Tijdens de slaap remt magnesium het vrijkomen van acetylcholine, wat resulteert in spierontspanning.

De blaasmeridiaan behoort tot fase water dat het onderscheid tussen slapen (liggen) en waken (staan) aangeeft. Het verschil in bewustzijn tussen alertheid en slapen is een belangrijke parameter voor hormonale aansturing van organen. Bepaalde stromingen binnen de acupunctuur associeren de hypofyse (die bijnieren, schildklier en geslachtsklieren aanstuurt) met de blaasmeridiaan, het punt blaas 2 [58].

Bij vrijwillige doelgerichte spierbewegingen spelen koperionen een rol. De neurotransmitter dopamine speelt een rol bij het initiatief nemen tot (of juist uitstellen van) een vrijwillige beweging. Dopamine wordt gevormd en afgebroken onder invloed van koperafhankelijke enzymen. Adrenaline en noradrenaline worden uit dopamine gemaakt met behulp van het koperion-afhankelijke dopamine-beta-hydroxylase [93]. De aanwezigheid van dit laatste enzym in het serum is een mogelijke marker voor goed functioneren van het sympathische zenuwstelsel [93].

De lever produceert het transporteiwit ceruloplasmine waaraan het een koperion bindt, en geeft dit samen af aan het bloed. Bij stress (lichamelijk of geestelijk) en bij ontsteking zorgen adrenaline respectievelijk cytokines ervoor dat de lever meer koperionen (gebonden aan meer geproduceerde ceruloplasmine) aan het bloed afgeven [41, 42]. Tegelijk geeft de lever meer ijzerionen (gebonden aan hun transporteiwit ferritien) af aan het bloed. De afgifte van zinkionen (gebonden aan hun bloedtransporteiwit albumine) aan het bloed wordt echter op dat moment verminderd, omdat de lever zelf meer zinkionen nodig heeft op dat moment. Een slechter functionerende lever zal meer moeite hebben met de productie van ceruloplasmine.

De TCG associatie tussen lever en ogen kan als volgt beschreven kunnen worden. Een slechtere enterohepatische kringloop gaat samen met een slechtere opname van vitamine B12 en van vetoplosbare vitamines, waaronder vitamine A. Een tekort aan vitamine A toont zich bij de ogen. Het netvlies werkt dan minder goed, waardoor nachtblincheid kan ontstaan. De ogen zijn droger, waardoor ze gevoeliger zijn voor ontsteking [70].

Fase Vuur en fase Metaal worden gekenmerkt door de hoeveelheid metallothioneine, bij vuur relatief hoog en bij metaal relatief laag.

Veel metallothioneine in fase Vuur geeft veel productie van de twee enzymen die de catecholamines (dopamine, adrenaline, noradrenaline) aanmaken en afbreken. Dopamine is betrokken bij initiatie van gedrag. Bij patienten met manie is veel mRNA voor metallothioneine gemeten [77]. Het medicijn lithium voor deze patienten lijkt op magnesium. Fase Vuur gaat over dosering van gedrag, passend bij behoeften van het lichaam en afgestemd op de eisen van de omgeving. Waarneming is hierbij belangrijk, waar de neurotransmitter glutamaat een belangrijke rol bij speelt. De receptor voor glutamaat wordt door alle drie de ionen afgeremd [35, 9].Dopamine speelt een rol bij geheugen: bij de late fase van long term potentiation [78].

Driewarmer gaat over reserve energie: hoeveel mitochondrien zijn er nog over om extra in te zetten voor extra activiteit. De drie warmers die zich volgens TCG op de romp bevinden, zouden kunnen staan voor koper-, zink- en magnesium (boven-, midden en onderwarmer). De schildklier wordt met de driewarmer geassocieerd.Het schildklierhormoon T3 activeert complex III van de oxidatieve fosforylering [49] tot de productie van meer warmte en ATP. Op deze manier is de kans groter op voldoende ATP en warmte en is er nog geen koper, magnesium of zink uit het cytosol nodig voor aanvulling van ATP en/of warmte (zie tabel 1). Dit is te beschouwen als reserve (warmers koper zink en magnesium). Hypothyroidie gaat samen met zink afname in het serum [63]. Bij teweinig T3 kan er niet meer bijgeregeld worden met T3, en treedt ervoor in de plaats een afremming op van mitochondrien via zinkionen toestroom naar de mitochondrien. Veel zinkionen in de mitochondrien vergroten de kans op obesitas, vanwege toename van de novo lipidogenese en cholesterol synthese door toename van de citroenzuurcyclus in de mitochondrien. Dit is een manier om het verband tussen hypothyroidie en obesitas te beschrijven. Hart en bloedvatstelsel verdelen via bloed snel de ionen over het lichaam. Schildklierhormonen reguleren in de lever de afscheiding door de lever van ceruloplasmine met koperionen aan het bloed [102 zie ook discussie]. Het mitochondriele enzym cytochrome c oxidase is koperafhankelijk, en reguleert de mitochondriele activiteit op basis van de concentratie [ATP]/[ADP] in het cytoplasma [104 - waarbij het zuurstof omzet (reduceert) naar water, en cytochroom c oxideert].

Maciocia [54] beschrijft de regulatie van vloeistoftransport, als algemene functie van de driewarmer. Bij de regulatie van vloeistoftransport hoort regulatie van ionen, omdat ionen water aantrekken, osmotische druk uitvoeren. De ATPase kanaaltes hebben voor hun transport van ionen veel ATP nodig. Maciocia beschrijft voor de onderwarmer een ''rioolfunctie'' uitgevoerd door de blaas. ATP tekort of een gebrekkige functie van de onderwarmer kan leiden tot urineretentie. Hypothyroidie kan leiden tot urineretentie [55]. ATP tekort of een gebrekkige functie van de middenwarmer (lever en pancreas) kan distentie, een slechte vertering geven. De door de lever geproduceerde gal zal in de darmen het milieu optimaliseren, zodat de alvleesklier verteringsenzymen optimaal werken. Dit kan distentie en gasvorming geven geproduceerd door darmbacterien. De bovenwarmer staat voor mist en niezen. Wanneer de schildklier niet goed werkt, kunnen allerlei organen ATP tekort krijgen. Bij minder ATP zal de lever mogelijk minder snel ceruloplasmi-ne met koperionen aan het bloed afgeven.

Bij minder ATP zal de lever ook minder gal aanmaken. Tenslotte komt met de galstroom cholesterolsul-faatmee, waardoor sulfaat wordt verspreid in het lichaam. Bakterien maken er H2S van, dat diffundeert door cellen en weefsels. Zwavel is van belang bij het vangen van vrije radicalen, heeft een ontstekings-remmende werking en is van belang bij mitochondrien [65]. Glutathion bezit zwavel. Zwavel is betrokken bij de driedimensionale structuur van eiwitten, die met zwavelbindingen tot stand zijn gekomen. In het werkingsmechanisme is het van belang dat metallothioneine zwavel nodig heeft om de ionen te binden. Zwavel remt de vorming van AGEs. Dit past bij de TCG waarneming dat de galblaas voorkomt dat slijm zich verzamelt rond het hart [67].

Hart is een orgaan dat bij fase Vuur hoort, maar ook invloed heeft op slapen. Eerder is vermeld dat slapen met fase bij water hoort. Bij teveel onrust, is er adrenaline in het bloed, dat de lever activeert om koperionen aan het bloed af te geven. Koperionen remmen de productie van prolactine [76]. Prolactine is nodig in het slaapproces. Melatonine is nodig om de koperionen te ''vangen'' [89,90].

Fase metaal gaat over relatief teruggetrokken gedrag, juist een afname in dopamine (dopamine en prolactine zijn antagonisten), waarbij een goede of slechte waarneming minder opvalt. Prolactine (wiens vorming magnesium-afhankelijk is) helpt met het instandhouden van voldoende vocht in het lichaam: in de nieren zijn prolactine receptoren aanwezig, die  ervoor zorgen dat natrium terug geresorbeerd wordt uit de urine naar het lichaam [74]. Natrium speelt een belangrijke rol bij de osmotische balans. In de dikke darm wordt water teruggeresorbeerd: prolactine receptoren beinvloeden het transport van kalium en chloor-ionen in de richting van de darmen [75]. Het hormoon prolactine is bekend van zijn stimulerende werking in borstklieren op de melkvorming. Via melk verliest het lichaam veel vocht, en vochtregulatie is dan erg belangrijk. Het lijkt erop dat prolactine zowel met fase hout als met fase water geassocieerd is.

Kortademigheid kan vele oorzaken hebben, zoals minder goed werkend hart of longen, waardoor minder zuurstof arriveert bij de lichaamscellen. Er is een relatie tussen zinktekort in het serum en kortademigheid [82]. Het metabolisme verbruikt zuurstof en daarbij komt CO2 vrij. De hoeveelheid CO2 in het bloed is een prikkel voor de inademing. Het zinkafhan-kelijke enzym carbonic anhydrase zet de CO2 in het bloed om in bicarbonaat. In de longen zet dit enzym de bicarbonaat weer om naar CO2 om het uit te ademen. Een afname van zink in het bloed zal daarom sneller een prikkel tot inademen geven [81]. Een zinktekort zal eerder optreden in de Hout fase, als in het cytoplasma meer koperionen aanwezig zijn, die competeren met zinkionen. De rol van fase hout (''hout remt metaal'') is zichtbaar in dit proces.

Veel metallothioneine geeft veel productie van de twee koperhoudende enzymen [33], die betrokken zijn bij de productie en afbraak van dopamine. Dopamine komt vrij als het moment geschikt is om tot initiatief te komen en te starten met een bepaalde set van spierbewegingen.

Elke meridiaan is met de werking van een orgaan gekoppelt. In een aantal gevallen is de werking van een orgaan beschreven in de context van zink-, koper- en/of magnesiumionen. In overeenstemming met TCG wordt het volgende verondersteld. Een langdurige emotie, zoals verdriet of boosheid kan de ionverhouding (koper, zink en magnesium) verstoren. Ook een slechter functionerend orgaan kan de ionverhouding verstoren. Hoewel de nieren hun best doen, om de verstoring in ionverhouding op te heffen, kan er toch een tijdelijk disbalans ontstaan. Bij een chronische verstoring in de ionverhouding zal in de cel zowel binnen de mitochondrien als in het cytoplasma deze verstoring plaatsvinden.

Opname van ionen in het lichaam en uitscheiding van ionen uit het lichaam

De maag, fase aarde, speelt een rol bij opname van de diverse ionen, zoals magnesium en zink. Voorwaarde in dit proces is onder anderen een goede productie van maagslijm, zodat er voldoende maagzuur geproduceert kan worden, zonder beschadiging. Zinkionen staan centraal in deze maagslijm productie en in fase Aarde.

Door zweten en via urine kunnen magnesium en zinkionen gemakkelijk het lichaam verlaten [86,87]. Een belangrijke bijdragen aan het ionverlies via urine is het proces van natriumterugresorptie in de nieren. Magnesium reguleert natriumionen, die centraal staan in dit proces. Met de urine die overblijft en het lichaam daarna verlaat verdwijnen ook andere ionen het lichaam, zoals zinkionen. Zink heeft een tegenovergesteld effect op de natriumterugresoptie. In de nieren bevindt zich het zinkafhankelijke enzym neutral endopeptidase, dat de terugresoptie van natriumionen en water laat afnemen. In dit aspect betekent het dat zinktekort bij kan dragen aan het meer vasthouden van vocht [36]. Dit zinkaspect past bovendien bij het TCG idee, dat damp samenhangt met miltleegte, gecombineerd met het idee in het werkings-mechanisme dat milt (fase aarde, pancreas) geassocieerd kan worden met zinkionen. Het magnesium aspect kan bijdragen aan het TCG idee dat yinleegte met droogte kan samengaan: een magnesiumtekort zou aanleiding kunnen geven tot meer urineverlies. Aan deze droogte werkt het met behulp van magnesium gevormde prolactine ook mee: prolactine bevordert ook de natriumterugresorptie [74]. Een tekort aan prolactine draagt vermoedelijk bij aan een afname van terugresorptie van natrium in de nieren.

Behalve via magnesium is deze natriumterugresorptie ook bijregelbaar via diverse hormonen. Bijvoorbeeld prolactine, dopamine, oestradiol en aldosteron kunnen allen direct of indirect bijdragen aan de regulatie van de hoeveelheid vocht die in het lichaam vastgehouden wordt [74, 75], ofwel en bijdragen aan het TCG concept ''damp''. Bij damp (in de onderwarmer) is er minder vochtverlies via urine, en zal dit een factor van invloed zijn of de hoeveelheid zink en magnesium ionen die het lichaam verlaten. Dopaminereceptoren werken samen met NaKATPase kanaaltjes, wat per orgaan verschillend is, remmend of stimulerend: in de longen gaat dopamine door een stimulerende werking op deze kanaaltjes longoedeem tegen. In de nieren daarentegen werkt dopamine remmend op deze NaKATPase kanaaltjes, zodat er meer natriumionen en water in de urine uit het lichaam vertrekken [84]. Ook andere processen kunnen leiden tot dampvorming: als de lever minder goed functioneert, kan de afbraak van hormonen zoals aldosteron en oestradiol langzamer verlopen, waardoor er een relatief teveel ontstaat [65]. Deze hormonen dragen ook bij aan dampvorming. Dit illustreert dat nieren een yin en een yang aspect hebben en aan de basis staan van andere TCG fasen kunnen staan bijvoorbeeld bij uitputting.

Figuur 3 laat zien hoe de locatie (en de invloed van omgevingstemperatuur daarop) van de meridiaan invloed heeft op de ionsamenstelling binnen de mitochondrien. De niermeridiaan gelegen op een plek die relatief minder door de omgevingstemperatuur beinvloed wordt, heeft relatief veel magnesium. Bij prikken in de niermeridiaan zal meer magnesium vrijkomen (is verondersteld). De nieren lijken via magnesium het snelst opgekrikt te worden. De driewarmer meridiaan, ook belangrijk bij vloeistoftransport, wordt veel door de omgevingstemperatuur beinvloed, en zal veel mitochondrien bezitten: bij prikken komen alledrie ionen ruim vrij. Bovenstaande tekst over damp geeft aan dat alledrie ionen, magnesium, zink en koper invloed op damp kunnen hebben. Tenslotte: het beschreven werkingsmechanisme in dit artikel gaat er vanuit dat er in 24 uur, de hoeveelheid mitochondrien toe- en afneemt, waarbij ionen in het cytosol vrijkomen om daar hun werk te doen. Deze ionen beinvloeden de osmotische waarde van de cel. Om te voorkomen dat de cel opzwelt, is het van belang dat allerlei hormonen en neurotransmitters zich bemoeien met de vochtregulatie in het lichaam.

Weefsel, fase Wu Xing en ionen

De vijf fasen van Wu Xing zijn ook geassocieerd met vijf soorten weefsels, waarvan Fase Hout, Water, en Aarde worden toegewezen aan respectievelijk pezen, botten, en spieren. Spieren bevatten veel zink. De lever bezit veel koperionen, maar ook veel zinkionen. Mogelijk werkt lysyl oxidase (met cofactor koper) juist veel op het bindweefsel in de buurt van de pezen, vanwege de schuifspanning, die tussen de pezen kan optreden. Bepaalde cellen in de huid kunnen zelf prolactine produceren [53]. Dit geeft de associatie tussen fase metaal en de huid aan. De meeste magnesium zit in botten [83]. Magnesium reguleert bovendien de hoeveelheid vitamine D (1,25OH). Magnesium is bovendien cofactor bij een aantal enzymen die het calcium metalbolisme reguleren [83].

Botten bevatten sowieso veel mineralen, ook zink, koper en calcium [83]. Dit past bij het idee dat nieren de osmothische homeostase handhaven. Diverse ionen dragen bij aan deze osmothische druk.

Ook verband tussen lokatie van meridianen en ionen.

Onderstaand figuur laat zien dat de lokatie van een meridiaan (aan de zijkant, achterkant of voorkant van het lichaam) aangeeft, of er relatief behoefte is aan opwarming (galblaasmeridiaan aan de zijkant: verst verwijderd van het middelpunt van het lichaam, behoefte aan warmteproduktie, aan koperionen), of afkoe-ling (niermeridiaan aan de voorkant is relatief het warmst en meest beschermd, b.v. tijdens zitten door armen: hier bevindt zich relatief meer magnesium), of een tussenpositie (maagmeridiaan). Mogelijk is op het nivo van maag- en blaasmeridiaan relatief meer afremming van de mitochondrien door zinkionen. De figuur is hypothetisch en alleen gebaseerd op redenatie. Ter hoogte van de blaasmeridiaan naast het ruggemerg (backshu punten) bevinden zich veel zinkionen [43,85].


Figuur 3: meridianen, lokatie op lichaam en kans op afkoeling bepaald koper-, magnesium- en zinkgehalte.


Toepassing van het werkingsmechanisme op een bepaalde groep acupunctuurpunten: de shu transporting points.

Het artikel beschrijft een bepaalde groep acupunctuur punten (Shu Transporting Points) op onderarmen en onderbenen. Deze punten vertonen naast kenmerken van de meridiaan waarop ze zich bevinden, ook Wu Xing afhankelijke fase bijdragen. Elke meridiaan bezit deze punten. Bijvoorbeeld het acupunctuur-punt "Nier 1" bevindt zich op de niermeridiaan die bij fase water hoort. Het punt zelf heeft als shu punt, kenmer-ken van fase hout, waardoor het bij de eigenschappen van water ook een accent met houtkenmerken heeft. Deze TCG wetmatigheid is uit te drukken in mitochondrien, die onder invloed staan van temperatuur van omgeving en koper-, zink- en magnesiumionen.

                                                        

Figuur 4A: fase kenmerken van de shu transporting punten. Richting vingers en tenen is er meer behoefte aan opwarming door de mitochondrien. Er worden ionen (koper, zink, en magnesium) overgenomen van de shu transporting punten van de bijbehorende yinmeridiaan (die vlakbij, aan de binnenzijde van de hand of voet liggen), zodat die juist minder mitochondrien bezitten. Dit is een continue situatie, dus geen afhankelijke reactie van cytosol hierop.

                                        

4B: Het vuurpunt heeft de minste mitochondrien, waarvoor eerder zal gelden dat er meer ATP behoefte is vergeleken met de aanvoer van voeding. Hier zal snel (relatief ten opzichte van de andere shu transporting punten van dezelfde meridiaan als waarin een disbalans is ontstaan) stagnatie (pijn) optreden, en daarom heeft dit punt diagnostische waarde. Het metaal en waterpunt bezit de meeste mitochondrien, zodat bij prikken van deze punten de meeste koper-, zink- en magnesium ionen vrijkomen. Een onbeschadigde buurcel van de geprikte locatie zal van deze ionen gebruik maken om lysyloxidase te vormen. In tabel 2 wordt uitgelegd, hoe stagnatie kan ontstaan in de voorjaarspols.


Polsdiagnose.

Een TCG behandeling, zoals acupunctuur, maakt gebruik van polsdiagnose. De polsdiagnose wordt uitgevoerd bij een deel van het bot, gelegen aan de binnenzijde van de pols aan de duimzijde (de proces-sus styloideus radii). De polsdiagnose verschaft informatie over meridianen, die zowel over armen als benen verlopen. Hoe dit via de pols kan is in reguliere termen een grote vraag. Er bestaan meer dan 28 polsbeelden [66]. Bij de polsdiagnose wordt in feite de elasticiteit van het bindweefsel rond het bloedvat, samen met de activiteit van het spierlaagje rond het bloedvat waargenomen.

           

          Figuur 5: lokatie van de polsdiagnose. Dit wordt op zowel linker als rechterpols toegepast.

Met de beschreven hypotheses in koper- zink- en magnesiumionen is een uitdrukking te krijgen. Gesteld wordt hierbij, dat een armbeweging invloed heeft op het bindweefsel in de buurt van de de processus styoideus radii. Hierdoor beinvloeden ze de polsdiagnose. De armbeweging stimuleert de bindweefsel-cellen tot de productie van het molecuul lysyloxidase dat bindweefsel repareert en elastisch houdt. Als de lysyloxidase wordt uitgescheiden is deze nog inactief. Het kan een afstand buiten de cel overbruggen naar de locatie waar een slijtage of beschadiging zit, en daar met behulp van lokale stoffen (immuunsysteem) worden geactiveerd [18,19]. Mogelijk leiden de vele mogelijke standen en bewegingen van de hand tot een slijtage rondom het botje waar de polsdiagnose verricht wordt. Het bloedvat ter plekke zal tijdens al deze bewegingen meeveren, zodat lysyloxidase ook kan inwerken op het bindweefsel rondom het bloedvat. De activiteit van de spieren om het bloedvat wordt bepaald door de hoeveelheid energie die geproduceerd wordt in de mitochondrien van de spiercel.

Om balans te handhaven, heeft een - contralaterale - beenbeweging direct invloed op deze armbewegin-gen. Een beweging van de arm gaat daarom samen met beweging van romp en benen. Daarom is het handig als de hersenen in het commando voor een armbeweging informatie over de gewenste tonische aanspan-ning van de contralaterale beenbeweging.

Als door een klacht een bepaalde beenspier minder gebruikt wordt, is dit zichtbaar in de beperking van de tonische beenspanning. Veranderingen die bijvoorbeeld bij onderrugpijn optreden [95] zijn: (1) beperking van dynamiek (mogelijke bewegingen) van betreffende onderrugspieren, (2) toename van activatie (cocontractie) en (3) de meer oppervlakkige spieren worden meer gebruikt, terwijl de diepere spieren minder worden gebruikt (vermoedelijk zijn de diepere rompspieren meer betrokken bij de handhaving van de balans). (4) Er is een minder krachtige sensorische feedback, wat leidt tot corticale reorganisatie en ofname van de proprioceptie. Dit alles leidt tot een afname van de dynamiek van de onderrugbewegingen [95]. Het leerproces in spieren en  hersenen dat tot deze situatie leidt heeft te maken met het vermijden van te grote balans verschillen, het vermoeden van pijn, of de angst dat bij een bepaalde beweging pijn zal optreden, de metabolische kosten, en padlengte van de beweging [95]. Tussen individuen met onderrugpijn is er relatief meer verschil in activatie en spierbewegingen. Binnen een individu is er relatief minder dynamiek verschil. Door het risico van balansverstoring is het leerproces sneller, maar minder optimaal [95]. Deze veranderingen door pijn kan de tonische been- en rompspanning, betrokken op handhaving van balans, beinvloeden.

Het effect van een pijnklacht op de aansturing van motoriek van benen en romp is dan ook zichtbaar in de polsdiagnose. De tonische beenspanning heeft een relatief groot aandeel in de polsdiagnose, doordat tonisch relatief aeroob is en gebruik maakt van meer mitochondrien dan de (fasische) armbeweging.


Figuur 6: Armbeweging heeft invloed op de lokatie van de polsdiagnose. Gesteld wordt dat drie verschillende armbewegingen leiden tot de drie verschillende polsposities waarmee gediagnosticeerd wordt per pols. Dit kan ontstaan, omdat tijdens elke van de drie armbewegingen de armen gemiddeld een andere stand hebben, inclusief stand van hand ten opzichte van onderarm. Het bindweefsel rondom het bloedvat wordt beinvloed door slijtage a.g.v. wrijving van bindweefsel en spierlagen inclusief wrijving met de processus styloideus radii. Fibroblasten geven lysyloxidase af dat bindweefsel versterkt op de plaats waar de slijtage plaatsvindt. Op die plaats wordt lysyloxdase geactiveerd door cytokinen, afkomstig van de slijtageplek. Omdat een bepaalde armbeweging altijd een bepaalde balanshandhavende beenbeweging oproept, wordt dit verondersteld een gemeenschappelijk armcommando te zijn, gegeven door de hersenen. Dit geldt voor de 2e en 3e positie. Het resultaat is op dit moment van de redenatie nog gelijk voor de linker- en de rechterpols. Tabel 2 beschrijft hoe hierna het verschil tussen linker- en rechterpols kan ontstaan.

Nu wordt beschreven hoe verschillend tussen linkerpols en rechterpols kunnen ontstaan op basis van neiging tot koper tekort of neiging tot zink tekort. De gecombineerde arm- en beenbeweging op een polspositie wordt nu geinterpreteerd in het orgaan dat de betreffende beweging kan beinvloeden. Welk orgaan dat gevoelig is voor kopertekort belemmert betreffende beweging. Deze zal in de linkerpols gediagnosticeerd worden op de positie van de gecombineerde arm- en beenbeweging. Het orgaan dat gevoelig is voor zinktekort dat betreffende beweging beinvloed wordt gediagnosticeerd in de rechterpols. De dikke darm meridiaan heeft geen balanscorrectie nodig, omdat het sorteren het lichaam niet uit balans brengt. Bij redenatie maagmeridiaan op 2e positie rechts.

Op de derde positie rechts wordt ook de driewarmer meridiaan gemeten. Eerder in dit artikel is beschreven dat de schildklier (die voor de driewarmer staat) de hoeveelheid warmte en ATP bijregelt. Omdat hypothyroidie samengaat met een zinktekort in het serum [63], treedt een tekort eerder in de rechterpols (zinktekort metend) op. Dit geldt in principe voor alle organen, dus alle posities op de recherpols. De derde positie raakt hierbij echter het snelst uitgeput. Voor de redenatie hiervan, is de positie van de niermeridiaan op het lichaam gebruikt (zie Figuur 3). De niermeridiaan heeft door zijn ligging relatief minder warmte nodig en bezit daarom relatief meer magnesium in de mitochondrien. Bij ATP tekort wordt bij alle meridianen extra magnesium gebruikt ter compensatie. Echter, bij de nieren is de voorraad magnesium in de cel relatief het snelst uitgeput, waardoor ATP sneller afneemt. De derde positie zal daarom het gevoeligst op een ''driewarmertekort'' reageren. Bij een lege derde positie op de rechterpols is de client vaak vermoeid. Voor de client is dan het advies goed te slapen voor de aanmaak van nieuwe mitochondrien.

**) Zink stimuleert de synthese van maagslijm, waardoor de maagwand beter bestand is tegen maagzuur [59]. Ook stimuleert zink de maagzuurvorming, die belangrijk is bij opname van zink, magnesium en vitamine B12 [60].

***) EPF: Externe pathogene factor. Kou, hitte of wind (tocht met plotsklopt een afkoeling) van buitenaf is binnengedrongen relatief aan de buitenzijde van het lichaam. Dit kan een virus of bacterie zijn, het autoimmuunsysteem, of een andere wijze van beschadiging, waardoor het immuunsysteem geactiveerd wordt. De aversie voor kou of hitte heeft met de hoeveelheid warmteproductie van de mitochondrien en de hoeveelheid mitochondrien te maken. Kou kan staan voor relatief weinig mitochondrien, of relatief weinig koperionen, en hitte kan staan voor relatief veel mitochondrien, voor relatief veel koperionen, die de aanmaak van mitochondrien in principe kunnen stimuleren, of voor relatief weinig magnesium ionen, zodat er meer warmte wordt geproduceerd (zie figuur 2). De pathogene factor kan zich verder verplaatsen in het lichaam als interne pathogene factor. Dit kan met verschillende patronen. Een van de beschrijvingen die TCM geeft is volgens de zes divisies (Maciocia [54]). Bij deze ''meer globale ontsteking'' zal de lever relatief veel ceruloplasmine met koperionen aan het bloed afgeven. Men is ziek, heeft lichte of hevige koorts, of voedselstagnatie, of geen eetlust, diarree, of uitputting. Alleen een EPF beeld (zeer oppervlakkige pols) is op de eerste positie op de rechterpols te meten. Bij hogere koorts geven meer of andere polsposities kenmerken aan. Overigens adviseert [Ling shu H55, 68] om niet te prikken bij hoge koorts bij veel zweten, maar te wachten voor het hoogtepunt van de ziekte voorbij is. Reden is om de ziekte (virussen, bacterien) niet te verspreiden of in TCM termen ''de pathogeen (meer) intern te maken''. Macrofagen (type M1) schieten NO radicalen af op de virussen en bacterien, om deze onschadelijk te maken. De macrofagen synthetiseren de NO radicalen met behulp van het sleutelenzym NOsynthetase, dat afgeremd wordt door zinkionen [44-46]. Teveel zinkionen die vrijkomen bij het prikken zouden deze macrofagen kunen afremmen, en daardoor niet alle bacterien en virussen doden. In een later stadium, waarbij herstel van het weefsel optreedt, overheersen de M2 macrofagen. Deze macrofagen (type M2) produceren het groeihormoon ornithine, voor herstel van het beschadigde weefsel. In dit proces staat het sleutelenzym ornithine decarboxylase centraal. Dit enzym worden juist gestimuleerd door zinkionen. In een vroeg stadium overheersen de M1 macrofagen, later nemen de M2 macrofagen het over. Zowel M1 als M2 ontwikkelen zich uit dezelfde macrofaag. Dit kan een aanwijzing zijn, dat acupunctuur het ''zelf genezend vermogen'' stimuleert. Ook geeft het aan dat acupunctuur getimed dient te worden in een ziekteproces, en niet tijdens de meest acute fase, maar erna dient te worden toegepast in de periode van herstel.

Tabel 1: verschil tussen linkerpols (eerder kopertekort gediagnosticeerd) en rechterpols (eerder zinktekort gediagnosticeerd), toegepast op de drie posities van de pols (Cun, Guan en Qi).

      


Behalve door klachten, wordt de polsdiagnose mede beinvloed door de seizoenen, en daarom door behoefte van het lichaam aan opwarming, en energie voor arbeid. De mitochondrien passen zich aan deze behoefte aan, waardoor ook de locale concentratie van koper-, zink- en magnesiumionen beinvloed wordt.


    

Tabel 2: invloed van seizoenen op polsbeeld. In de winter is er meer nadruk op warmteproductie, in de zomer is er meer nadruk op ATP productie door de mitochondrien. Seizoenen wisselen (Je bent afwisselend binnenshuis en buiten), daarom is de ionvariatie in cytosol tegengesteld aan die in de mitochondrien, gestuurd door de behoefte aan warmte en ATP. Per seizoen afhankelijk geldt:

Winter: oppervlakkig is met name in de winter de sterkste afkoeling, en zullen de mitochondrien het meeste moeten bijstoken. Er bevinden zich veel koperionen in de mitochondrien voor activatie. In het cytosol bevinden zich daardoor minder koperionen voor de productie van lysylsoxidase dat het bindweefsel van het bloedvat minder stevig kan maken. De buitenzijde van het bloedvat die zich dichter bij de omgeving bevindt, koelt meer daf dan de binnenzijde van het bloedvat. De buitenzijde is daarom het minst stevig en de pols geeft daarom een ''diepe pols'', als beeld.

In de zomer is het buitenste bloedvat het meest onder invloed van warmte en zonlicht. Er is nu eerder afkoeling van de huid nodig, en in de mitochondrien zal er meer behoeft aan magnesium ontstaan. Wat magnesium helpt is zonlicht. Het zonlicht stimuleert de activatie van vitamine D in de huid. Dit geldt nog meer voor de buitenwand - dichterbij de huid- dan voor de binnenwand van het bloedvat. Vitamine D remt het ontkoppelingseiwit [20]. Hierdoor is er meer nadruk op ATP vorming dan op warmteproductie (zie Figuur 2). Omdat er minder opgewarmd hoeft te worden, is er minder koper nodig in de mitochondrien. Hierdoor bevinden zich in het cytosol meer koperionen voor de productie van een stevige en elastische vaatwand. Dit geeft het beeld van een ''volle pols''. Bovendien stimuleert vitamine D de DNA aflezing voor metallothioneine [101].

In het najaar is er minder zonlicht en is er minder vitamine D om magnesium te ondersteunen. Magnesium uit het cytosol gaat nu naar mitochondrien, om de hoeveelheid ATP productie te handhaven. Hierdoor bevindt zich minder magnesium in het cytosol. In het cytosol bevindt zich het transporteiwit metallothieniene dat koper en zinkionen tegelijk kan vervoeren. Voor de productie van lysyloxidase vervoert het transporteiwit metallothioneine de koperionen, naar het golgiapparaat, waar de koperionen in het eiwit gezet wordt. Hoe meer metallothioneine in het cytosol, hoe efficienter de productie van lysyloxidase is. De synthese van metallothioneine wordt beinvloedt door zinkionen in het cytosol. In het cytosol is er competitie tussen zink en magnesiumionen wat zich uit in de vorming van metallothioneine: een afname van magnesiumionen geeft toename in productie van metallothioneine. In het najaar zal er daarom efficienter lysyloxidase gevormd worden, met name aan het buitenste bloedvat waar vitamine D verdwenen was. Het relatief tekort aan vitamine D in het najaar kan dan een ''oppervlakkige pols'' geven.

In het voorjaar is er nog maar weinig reservevoorraad over, omdat de glucose (glycogeenvoorraad) in de winter opraakt. Er vindt in het voorjaar meer beweging plaats: er is relatief meer ATP behoefte dan dat er glucose aanwezig is. Er is nu adrenaline nodig om glucose vrij te maken. Inn reactie op de adrenaline gaat de lever meer koperionen afgeven aan het bloed, wat op den duur bij de mitochondrien terecht zal komen. De vaatwand wordt stevig, maar er is wat minder ATP beschikbaar, wat een klein slagje geeft in het bloedvat: een ''koordpols'' ontstaat. Stress doordat voeding aangevuld dient te worden, leidt tot behoefte aan planning voor activiteit ter vergaring van dit voedsel. Planning en ideeen ontwikkelen hoort bij fase hout.

In de nazomer is er relatief meer reservevoorraad aan glucose en minder ATP behoefte. Door de warmte en vochtigheid in de nazomer, is er een slechte warmteafvoer. Minder beweging maken beperkt de warmteproductie door het lichaam, waardoor er minder warmte afgevoerd hoeft te worden. Er is in dat geval weinig ATP behoefte. Zink remt mitochondrien extra af, ook in de vorming van ATP. Een ''glijdende pols'' of ''slippery pols'' ontstaat.

Bij een polsbeeld in disbalans varieren mitochondrien en cytosol qua koper-, zink- en magnesiumionen toename en afname samen in dezelfde richting. Bijvoorbeeld tijdens koorts activeren cytokines in het bloed de lever om veel koperionen af te staan aan het bloed. Dit kan een grote pols geven, die gelijkenis heeft met de zomerpols. Meer lokaal: bij een verkoudheid kan op deze wijze een oppervlakkige pols in de 'bovenwarmerpositie'' in de rechterpols ontstaan.

Een ander voorbeeld: Pijn. Bij pijn is de ''koordpols'' een van de mogelijke polsbeelden. Een ontsteking gaat samen met een zwelling, waardoor de toestroom van voeding en zuurstof afneemt. Pijn wint het van de tastzin. Wanneer de ontsteking voorbij is, zal de pijn weer afnemen. (Als dit tekort zuurstof is, wordt ATP alleen in de glycolyse in het cytoplasma gevormd, waarbij erna van het product pyrodruivezuur vervolgens lactaat wordt gevormd. Deze zuurvorming kan bijdragen aan de pijn.) Pijn kan ook blijven bestaan, doordat een leerproces kan plaatsvinden in ruggemerg en hersenen, en in een chronische situatie kan een tastzenuw leren een pijnsingaal aan te geven (allodynie) [32]. Shiatsu stimuleert de tastzin. Acupunctuur stimuleert een ander relatief meer gemyelinieerde type zenuw. In deze context is de acupunctuurmethode van dr. Tan interessant: als de lokale pijnlijke situatie chronisch is geworden, kiest de Tan methode een ander en gezond lichaamsdeel om te prikken [33]. Deze methode kiest hiervoor vaak een meridiaan die tijdens de lichaamsbeweging gecombineerd wordt met de pijnlijke meridiaan. Waarschijnlijk wordt het leerproces op centraal nivo hiermee beinvloed. Er is aangetoond dat acupunctuur invloed heeft op het leerproces in het ruggemerg (dorsale wortel) [34].

De NMDA receptor voor de neurotransmitter glutamaat is betrokken bij het leerproces via ''longterm potentiation''. De effectiviteit van glutamaat, wordt mede bepaald door de drie ionen koper-, zink en magnesium. De NMDA receptor voor glutamaat wordt geremd door koper-, zink- en magnesiumionen [35, 9], Ook de purinerge receptoren (voor ATP b.v., die onder anderen in de dorsale wortel van het ruggemerg voorkomen) kunnen geremd en gestimuleerd kunnen worden (afhankelijk van het type purinerge receptor) door koper-, zink- en magnesium [37-39]. Koper- en zinkionen kunnen een pijnstillende werking hebben [40]. Overigens kan pijn ook andere polsbeelden hebben in termen van stagnatie en leegtes, met als voorwaarde, dat de beschikbare voeding minder is dan de ATP behoefte. Een disbalans in koper-, zink of magnesium, bijvoorbeeld ''bloedleegte'' kan de (aerobe) ATP productie in de mitochondrien ook minder efficient maken. In een acute extreme situatie kan de polsdiagnose voor de meridiaan waarop de pijnlijke lokatie zich bevindt, een ''lege pols'' als polsbeeld geven. In dat geval is de tonische spanning van de balanshandhavende lichaamshouding opgeheven.


Tabellen met enkele TCM variabelen, gerelateerd aan koper-, zink of magnesium.

In de eerste tabel staat beschreven hoe de koper-, ijzer-, magnesium en zinkionen uitgedrukt kunnen worden in hun yin en yang aspect, in de context van het voorgestelde mechanisme. De termen yin en yang zijn relatief. Koperionen zijn yang ten opzichte van zinkionen. En zinkionen zijn yang ten opzichte van magnesiumionen. Bewegingen met romp en ledematen om te jagen, is meer yang, dan verteren. Verteren is meer yang dan slapen. Interessant is dat het ''meest yinne'' magnesiumion wat logger is (een grotere watermantel heeft) dan het reactieve ''meest yange'' koperion. Het reactieve koperion heeft diverse chaperone eiwitten die het vervoeren, terwijl magnesium geen intracellulair transporteiwit nodig heeft. In de tweede tabel staan enkele begrippen uit de Ba Gang.

De TCM term bloedleegte in de tweede tabel houdt verband met het gegeven dat koperionen gebonden aan ceruloplasmine de cel helpen bij de opname van ijzerionen [41,42]. De TCM term wind houdt verband met het gegeven dat koperdeficientie kan leiden tot neuropathie [47] en datrond de knopen van Ranvier zich veel mitochondrien bevinden [9]. Rond een axon van een zenuwcel bevindt zich de myeline schede, een vetachtig materiaal met inkepingen (knopen van Ranvier), die de zenuwgeleiding sneller maakt. Het is voorstelbaar dat als mitochondrien in de tijd varieren in effectiviteit, dit aan de neurale geleiding te merken is, en dit tot een ''verspringen van waarneming van symptomen'' kan leiden.

De TCM term bloedhitte kan mogelijk samengaan met verhoogd kopergehalte in het bloed. Dit vermoeden is indirect gebaseerd op wat [48] laat zien. Een koperverbinding heeft een remmende werking op de vorming van tPA (tissue plasminogen activator afkomstig uit endotheelcellen van de bloedvatwand) [48]. tPA stimuleert de vorming van fibrinogeen, een stap in het bloedstollingsproces. Koperionen lijken de fibrinolyse te stimuleren.

De TCM term slijm of flegma in de derde tabel houdt verband met glycoproteinen, dat een slijmerige substantie is. Het lichaam maakt een nuttig gebruik van glycoproteinen. Bij de primaire afweer in lichaamsopeningen spelen slijmvormende cellen een rol bij de primaire afweer. Bij neus en keel kan ook overmatige slijmvorming optreden optreden. Glycoproteinen zijn eiwitten waaraan de buitenkant veel suikermolekulen zijn gekoppelt. Advanced glyco endproducts (AGEs), een bepaalde groep glycoproteinen kunnen ook in pathologische omstandigheden ontstaan, waarbij teveel glucose in het bloed aanwezig is. In plaats van een glucose kan er ook een lipide gekoppeld worden aan een eiwit: ALEs. Hyperglycemia en hyperlipidemia ontstaan bij diabetes en atherosclerose en mogelijk Alzheimer (de plaques in de hersenen), leeftijdgerelateerde ziektes [9]. TCM stelt dat slijm zich ontwikkeld uit damp en milt (lees pancreas) disbalans. Het voorgestelde mechanisme in dit artikel brengt deze drie in verband met een zinktekort in het cytosol. De zinkionen zijn vertrokken naar de mitochondrien om deze af te remmen: omdat er meer aanvoer van voeding dan gebruik van ATP was.  In reactie hierop gaat het lichaam meer glucose in het bloed afgeven. In de mitochondrien versnellen de zinkionen de citroenzuurcyclus, zodat indirect meer lipiden gemaakt worden. Dit geeft een toename van lipiden en van glucose in het bloed, waardoor AGEs en ALEs kunnen ontstaan.

       Tabel 3, 4, 5 en 6: Enkele TCG begrippen uitgedrukt in koper-, zink- en magnesiumionen. Bij yinleegte kan de tong fissuren vertonen (TCG). Regulier beschouwd, kan een vitamine B gebrek (B1,2,3,6 of 12) glossitis geven (B12 tekort een biefstuk beeld, met fissuren) [9]. Een magnesium deficientie verslechtert de opname van vitamine B's [87]. Dit past bij het idee in dit artikel over het werkings-mechanisme dat magnesium bij yin wordt ingedeeld. Damp is een ingewikkeld concept. Eerder in de tekst is damp beschreven in de context van diverse hormonen. Bij TCM begrip ''wind' staat in de uitleg wat aan interne wind kan bijjdragen. Wind kan ook extern zijn, via de huid opgelopen, een externe pathogene factor, die in eerste instantie kou kenmerken heeft. Dit kan een virus, bacterie of schimmel zijn. Na contact met virussen, bacterien of schimmels gaan cellen van het immuunsysteem interferonen aanmaken (IFN). IFN kan in de lever de synthese van metallothioneine stimuleren ([99] bij injectie van IFN in muizen). Dit gaat samen met een daling van zinkionen in het serum, hoewel een zinktekort in het dieet op zichzelf de lever niet aanzet tot meer synthese van metallothioneine [99]. Er is een lichte antivirale werking van metallothioniene gemeten bij muizen met hepatitis C, waarbij vergeleken is met muizen k.o. voor metallothioneine [98]. Behalve interferon, stimuleren ook andere cytokines de productie van metallothioneine, zals IL-1, IL-6 en TNF [99]. Het koudegevoel bij EPF windkou kan samengaan met een afname van mitochondrien (dus ook een afname van koperionen). Het acupunctuurpunt driewarmer 17 onder de oorlel is gevoelig voor windpathologie: de oorschelp er vlakbij, kan energie (nodig voor toename van mitochondrien in de oorschelp) naar zich toetrekken, omdat de oorschelp eerder afkoelt. Prikken in het punt driewarmer 17 laat ter plaatse de hoeveelheid mitochondrien weer toenemen. Cuppen met naald stimuleert de bloedsomloop (met macrofagen die interferon afscheiden) om lokaal de EPF, bijvoorbeeld de virussen, te bestrijden. Een van de effecten van een toename  van metallothioneine is een beschermende werking op rode en bepaalde witte bloedcellen [94], wat het immuunsysteem stimuleert. Een langere levensduur van (of efficientere) macrofagen, die de lichaamvreemde deeltjes aan met NO radicalen aanvallen, is van nut. Ook deze NO radicalen stimuleren de metallothioneine synthese, door het te binden, het zinkion te verdringen, zodat zinkionen de synthese van metallothioneine bevorderen [].

             

                 

      

    


Magnesium, B-vitamines en yinleegte (droge huid en nagels, bloedarmoede, cracks in de tong)

Voor de opname van de B-vitamines zijn magnesiumionen nodig. Een magnesium deficientie verslechtert de opname van vitamine B's [87]. Bij een tekort aan magnesium is er kans op symptomen die samenhan-gen met symptomen die optreden bij deficienties van B-vitaminen. Een tekort aan vitamine B2 (riboflavine) geeft droge huid en nagels en de bevattelijkheid van de huid voor kloofjes. Een droge huid en nagels is een kenmerk van yinleegte (fase metaal respectievelijk hout, passend bij de meridiaan waar het weefsel (huid, nagel) voor staat.

Vitamine B6 (pyridine) is betrokken als cofactor bij de aanmaak van cytochromen (die nodig zijn in mitochondrien en in rode bloedcellen). Ook is vitamine B6 betrokken bij de synthese van monoamine neruotransmitters, zoals dopamine, adrenaline, noradrenaline, serotonine, de synthese van GABA uit glutamaat en de synthese van histamine.

Vitamine B11 (foliumzuur) en B12 (cobalamine) zijn betrokken bij methyleringsprocessen. Vitamine B11 methyleert vitamine B12, zodat methylcobalamine ontstaat. Methylcobalamine maakt van homocysteine de aminozuur methionine. Methionine is nodig voor de aanmaak van DNA. Bovendien is methylcoba-lamine (B11 en B12) nodig voor de synthese van purines en pyrimidines waaruit het DNA wordt opgebouwd. Ook mitochondrien hebben purines nodig: de adenine om ADP te maken, waarmee de mithochondrien ATP maken. Cellen die snel delen zijn gevoelig voor een deficientie in B11 en B12, zoals rode bloedlichaampjes, de darmwand, en de tong. Een vitamine B gebrek (B1,2,3,6 of 12) een tong met glossitis geven (B12 tekort een biefstuk beeld, met fissuren) [9]. Methionine is ook betrokken bij epigenetische processen. Een tekort aan vitamine B12 leidt tot ophoping van bepaalde afbraakproducten in neuronen, waardoor geheugenverilies, spierzwakte, ataxie en bloedarmoede kan ontstaan. Yinleegte heeft - via magnesium en de B-vitamines - zowel een relatie met DNA als met mitochondrien. Symptomen die op vitamine B deficientie wijzen, kunnen daarom mogelijk ook samenhangen met een magnesium-tekort. Dit magnesiumtekort zou bijvoorbeeld kunnen ontstaan bij een slechte absorptie van de maag van magnesium.


Wetenschappelijk onderzoek

Tenslotte worden enkele wetenschappelijke onderzoeken geinterpreteerd volgens bovenstaand verhaal [11-17]. Recent onderzoek toont een verband aan tussen een zinktekort en Yang leegte en tussen een magnesiumtekort en Yin leegte met lege hitte (Teng, 2015, [11]). In het bloed van patiënten met hepatitis B en lever cirrhose zijn zink, ijzer, koper en magnesium gemeten. De TCG diagnose van deze hepatitis patiënten was divers, wat vaak voorkomt in TCG. Van alle TCG diagnoses had de diagnose ''damp'' de laagste zink concentratie in het bloed. TCG beschrijft dat damp samengaat met Yangleegte. Van alle TCG diagnoses had de diagnose ''toxische hitte'' de laagste magnesium concentratie in het bloed. Dit past bij het idee dat er lege hitte is gevormd kan worden door een magnesium deficientie. Het chronische karakter van de ziekte en de bijbehorende verhoging zal vermoedelijk koper uitputten, en magnesium uit het cytosol naar de mitochondriën laten gaan. Hierdoor ontstaat in het cytosol, maar blijkbaar ook in het serum een magnesiumtekort.


Samenvatting en Conclusie

Van ionen en bindweefsel naar hersenen. In dit verhaal is een poging gedaan om het werkingsmechanis-me van acupunctuur en shiatsu, de Traditionele Chinese Geneeswijze uit te drukken in termen van koper-, zink-, en magnesiumionen. Uitgangspunt is, dat rond een geprikt acupunctuurpunt een toename van koper-, zink en ijzerionen is gemeten door Yan et al. [1]. De stevigheid van de lokale bindweefselstruktuur wordt ook beinvloed door de activiteit van spieren in de buurt van het acupunctuurpunt.Een minder functionerend orgaan (b.v. door afname van mitochondrien) zal ook invloed uit kunnen oefenen op de stevigheid van een acupunctuurpunt in de buurt van het orgaan. Anderszijds, de hersenen worden verondersteld de ''actieve meridiaan als geheel'' te interpreteren als een bepaald gedrag en fysiologie. Hierdoor kan prikken op een gestagneerd of leeg punt effect hebben op de meridiaan (waar het punt op ligt) als geheel. Uiteinden van meridianen op vingers, tenen, oksel, zij of bij zintuigen zijn vaak gevoelig, en hebben in de hersenen mogelijk een grotere representatie. De mate van stevigheid van lokaal bindweefsel zegt iets over de recente spieractiviteit van de afgelopen week, van spieren in de omgeving van het punt. Beide processen worden verondersteld samen te gaan met het teloor gaan van enkele mitochondrien, waardoor de ionen uit deze mitochondrien in het cytosol of vrijkomen in de extracellulaire ruimte. Tijdens de slaap worden nieuwe mitochondrien gemaakt.

De hersenen maken een associatie tussen bewegingen van verschillende spiergroepen die gelijktijdig plaatsvinden, en bepaald gedrag. Dit geheel vormt in de hersenen het concept ''meridiaan''. Een commando voor een armbeweging gaat samen met een tonische houdingsverandering van het lichaam, om balans te handhaven. Hierdoor kan informatie over beenmeridianen in de polsdiagnose terecht komen.

Uitgangspunt vormden de mitochondrien, die verantwoordelijk zijn voor de productie van warmte, en energie (ATP). Deze twee begrippen staan ook centraal in de TCG. De 'thermostaat'' van de lichaams-temperatuur bevindt zich in de hypothalamus in de hersenen, via hormoonafgifte door hypofyse in de hersenen, die het activiteitsnivo van diverse hormoonklieren beinvloeden. Het schildklierhormoon T3 activeert complex III [49] tot de productie van meer warmte en ATP. Fijnregeling vindt plaats in elke cel met mitochondrien. In de mitochondrien bepaalt de verhouding tussen koper, zink en magnesium de productiesnelheid en daarom de hoeveelheid warmte en energie. Belangrijkste aanname in het verhaal is dat deze drie ionen de warmte en ATP productie kunnen bijregelen. Of er op een bepaald moment meer warmte nodig is, of juist meer energie, is afhankelijk van het fysiologische proces op dat moment, passend bij een bepaald gedrag. Deze behoeften varieren over een etmaal, in bepaalde gewoontes, net als fysiologie gerelateerd gedrag dat doet.

Effect van temperatuurgradienten in het lichaam. De ligging van de meridianen, bijvoorbeeld op de romp, beschrijft de warmtebehoefte: de zijkant (galblaasmeridiaan) koelt meer af en heeft de meeste mitochondrien nodig (koper). De vaak beschutte voorkant (niermeridiaan) koelt het minst af. Hier regelt magnesium meer de temperatuurbehoefte . Halverwege (maagmeridiaan) is een tussenpositie: de koperionen in de mitochondrien worden geremd door zinkionen.

De onderarmen en onderbenen zijn vergeleken met romp relatief meer onderhevig aan de omgevings-temperatuur, zodat er andere eisen aan de (hoeveelheid) mitochondrien gesteld worden. De yangmeridianen bepalen de hoeveelheid mitochondrien die ze nodig hebben. De in de buurt liggende yinmeridianen (bij de fase horend) ontvangen minder ionen omdat ze minder mitochondrien bezitten.

In de polsdiagnose wordt gebruik gemaakt van een verschil tussen de linkerzijde en de rechterzijde van het lichaam. Deze ontstaat op basis van een temperatuurverschil die 's nachts ontstaat. 's Nachts als de lever actief is en de vrijwillige spieren rusten, is de meeste warmte afkomstig is van de lever. Overdag is er geen warmteverschil tussen links en rechts, en de uitwisseling beperkt zich tussen mitochondrien en cytosol. Het verschil tussen een oppervlakkige en diepe pols wordt beschreven door het gegeven dat het oppervlak meer bijregeling nodig heeft dan het diepere deel van de vaatwand. In de winter is dit qua warmte productie, in de zomer qua vorming van vitamine D, die magnesium in de mitochondrien ondersteunt, en daardoor voor enige afkoeling zorgt.

Mitochondrien versus cytosol. Als de situatie varieert, zoals verschil in seizoenen (binnenshuis en buitenshuis is de variatie), of verschil tussen dag en nacht, dan wordt onderscheid gemaakt tussen de ruimte in de mitochondrien in de cel en in het cytosol in de cel. Bij meer behoefte van mitochondrien aan bijvoorbeeld zinkionen, zullen er meer zinkionen van cytosol naar de mitochondrien verplaatsen, en in het cytosol minder zinkionen over blijven. Dit geldt ook voor afzonderlijk de koper - en de magnesiumionen. Wanneer de cel goed voorzien is van warmte en energie, kunnen de ionen zich verplaatsen naar het cytosol, om daar andere processen, zoals synthese van proteinen te verrichten.

Afname van zinkionen in het cytosol wordt in het werkingsmechanisme beschreven door de situatie dat er minder ATP behoefte van de cel is, en een relatief te grote aanvoer van glucose. Zinkionen trekken dan de mitochondrien in om complex 3 af te remmen. Een alternatieve of aanvullende (want niet tegenstrij-dige) verklaring van de afname van zinkionen in het cytosol is, dat de lever (via de afname in van albumine, waardoor afname van afgifte van zinkionen aan het bloed) meer zinkionen nodig heeft, voor de productie van de metallothioneine in de lever (bij allerlei processen te gebruiken, ook bij ontsteking en ontgifting).

Bij natuurlijke variaties in hoeveelheid mitochondrien zoals bij seizoenen, is op het maximum van de hoeveelheid mitochondrien een maximum hoeveelheid ionen (koper, zink en magnesium) in de mitochondrien en een minimum hoeveelheid mitochondrien in het cytosol. Dit wordt althans verondersteld in het werkingsmechanisme. Bij pathologie of disbalans gaan de ionvariaties in mitochondrien en cytosol juist gelijk op en zijn ze niet meer tegengesteld. Dit telt bij de seizoensinvloeden op de polsdiagnose bijvoorbeeld op.

Metallothioneine dat koper- en zinkionen opslaat en vervoert in het cytosol, speelt een belangrijke rol in deze variaties in koper, zink en magnesiumionen. Hoe meer zinkionen zich in het cytoplasma bevinden, hoe meer metallothioneine gevormd wordt (mRNA). Metallothioneine draagt bij aan de productie van koperafhankelijke enzymen, door koperionen naar het golgiapparaat te vervoeren waar het koperion wordt ingebouwd in het eiwit. Een voorbeeld van een koperafhankelijke eiwit is cytochroom c oxidase, dat nodig is in de mitochondrien en in het cytosol gesynthetiseerd wordt, met als doel het in nieuwe mitochondrien te verwerken. Metallothioneine speelt bovendien een belangrijke rol bij het afvangen van zware metalen en ROS, waardoor bloedcellen beter hiertegen beschermd worden, en een langere levensduur hebben [94]. Bepaalde cytokines stimuleren de vorming van metallothioneine. Ook glucocorticoiden stimuleren de vorming van metallothioneine. Tijdens stress neemt de hoeveelheid glucocorticoiden toe. Enerzijds verhogen de glucocorticoiden de hoeveelheid suiker in het bloed, om de productie van ATP door de mitochondrien te verhogen. Anderszijds verhogen ze de via metallothioneine de hoeveelheid cytochroom c oxidase nodig om meer mitochondrien te vormen. Het gen voor het eiwit metallothioneine heeft dan ook drie gebieden (promotoren) die diens genexpressie aansturen: (1) MRE (metaal respons element): een zink-afhankelijk (het zinkafhankelijke MTF1 eiwit bindt er aan) (indirect metaalafhankelijk, omdat bijvoorbeeld cadmium of koperionen via binding aan metallothioneine het zinkion van het metallothioneine verdrijft). (2) GRE: een glucocorticoid afhankelijk gebied en (3) binnen erythrocyt progenitor cellen een cytokine (IL-3, EPO, SCF) afhankelijk gebied [94]. Metallothioneine wordt veel gemaakt in de lever, maar ook in andere organen, zoals nieren en diverse weefsels, zoals fibroblasten in de huid [100].

Vitamine D3 heeft een stimulerende invloed op de vorming van metallothioneine in bepaalde huidcellen, keratocyten [101]. De huidbeschadiging door UV licht neemt hierdoor af, omdat de toegenomen metallothioneine de ROS afvangt, die ontstaat door de UV [101].

De lever is verantwoordelijk voor de handhaving van de koperhomeostase [102]. Schildklierhormonen (T3, T4) verhogen de productie van ceruloplasmine en andere koper chaperones (ATPase7A en ATPase7B) in de lever [102]. Hiermee zorgen de schildklierhormonen ervoor, dat de koperconcentratie in het bloed passen bij de fysiologische omstandigheden. In deze context hebben de schildklierhormonen een remmende invloed op de (zink afhankelijke) vorming van metallothioneine in de lever (en ook de vorming van het ontgiftende superoxide dismutase) [102]. Metallothioneine bindt koperionen, en de bedoeling is juist dat de koperionen in de lever via ceruloplasmine naar het serum gaan. Meer koper in het bloed geeft meer ijzeropname in elke cel [41,42]. Zowel ijzer als koperionen hebben een belangrijke rol in de mitochondrien (o.a. via cytochroom c oxidase). De conditie van het bindweefsel kan dit effect weerspie-gelen, door het koperafhankelijke lysyl oxidase, wat een diagnostische waarde geeft in TCM.

[102] heeft dit effect van schildklierhormonen op koper in serum afgeleid van patienten met een genetische afwijking in een type receptoren voor schildklierhormonen (beta type). Hierdoor ontstaat een kopertekort in het serum, dat, net als bij de ziekte van Wilson grote gevolgen heeft voor lichaam en psyche. De koperconcentratie in het serum wordt niet beinvloed door de hoeveelheid koper in het dieet [102], maar wel door fysiologische omstandigheden, zoals bepaalde cytokinen (koorts - lichte verhoging - ontsteking) en stress (via adrenaline, indirect ook aangestuurd via de hypofyse in de hersenen) [41,42]. De schildklierhormonen worden via de hypofyse in de hersenen constant gehouden (via feedback van de door de schildklier vrijgegeven hormonen), en schommelingen of variatie in werking van de schildklier worden zo tegengegaan. Gewijzigde fysiologische omstandigheden worden vermoedelijk via de hypofyse in de hersenen opgelegd aan het lichaam, via aanpassing van de ''gewenste hoeveelheid schildklierhormonen in het bloed''. Hiermee samengaand wordt de hoeveelheid koperionen in het bloed aangepast.

Het gaat hier over beta receptoren voor schildklieren. De alfa versie van de receptoren voor schildklierhor-monen komt meer in de nieren voor. Schildklierhormonen in de nieren verhogen alleen ceruloplasmine, maar er is geen verlaging van metallothioneine [102]. Behalve voor de nietgenetische bijsturing die in termen van minuten plaatsvindt, hebben schildklierhormonen ook effect op aflezing van genen in de nucleus en in de mitochondrien. Dit is het effect van schildklieren op het metabolisme in de vorm van stimulatie van de mitochondriele biogenes dat binnen twee uur plaatsvindt [103]. Voor dit doel stimuleren de schildklierhormonen de DNA expressie  van diverse (co) transcriptefactoren voor de mitogenese (NRF-1, NRF-2, PPARgamma, PGC-1alfa, PGC-1beta) [103].

Het gegeven dat schildklierhormonen en vitamine D3 beiden zowel op het nivo van mitochondrien als op het nivo van de productie van metallothioneine (met name in lever, maar in principe in elke cel) werken, past bij de nauwe samenwerking tussen mtochondrien en metallothioneine, zoals deze in het werkings-mechanisme van TCM is toegepast.

Hartmeridiaan ter hoogte van de pols. Bij de beschrijving van het mechanisme van de pols-diagnose is de stand van de hand belangrijk tijdens de diverse fysiologische-gerelateerde gedragingen. Dat dit van belang is, is ook te zien aan de energetische kenmerken van een aantal acupunctuurpunten op de hartmeridiaan ter hoogte van de pinkzijde van de pols. Naar de hand toe zijn dit: hart4, hart5 en hart6, ofwel xcleftpunt, luopunt en jingriverpunt. Ze staan voor: gevoeligheid voor bloedleegte, regeling van Qi en regeling van yin. Hierin is te herkennen: bovenwarmer, middenwarmer en onderwarmer, in dezelfde volgorde als bij de polsdiagnose. De stap van bloedleegte naar regulatie van koperionen was eerder in dit artikel beschreven met het feit dat koperionen nodig zijn voor ijzeropname in elke cel, en een tekort aan koperionen een van de oorzaken kan zijn van bloedarmoede.

                                                                

Figuur 7: gelijkenis tussen energie van drie acupunctuurpunten op de hartmeridiaan met de polsdiagnose.

Circadiaans en andere ritmes in ionen. Een circadiaans ritme in koper-, zink- en magnesiumionen is gemeten in het bloed [50-52], met een maximum voor zink in de ochtend en een maximum voor koper en magnesium in de namiddag. 's Nachts neemt koper in het serum af, vermoedelijk door de mitogenese. Ook het messenger RNA voor metallothioneine (type MT-1) vertoont een circadiaans ritme met een maximum in de namiddag [69]. Prikken in een acupunctuurpunt geeft een toename van metallothioneine (types MT-1 en MT-3) [17].

                         Figuur 8: circadiaans ritme van mRNA van MT-1 in lever en nieren van muizen [69].

Ook heeft de menstruatiecyclus een  circadiaans ritme in koper en zinkionen. Zink en oestradiol nemen in het plasma toe in de periode tussen menstruatie en ovulatie. In de daarop volgende periode van ovulatie naar menstruatie neemt koper toe [61] en gaat het gele lichaam in de eileider progesteron en oestradiol produceren. In termen van werkingsmechanisme: in de eerste periode zit veel zink in de mitochondria, waardoor er de novo cholesterol synthese kan plaatsvinden. Uit dit cholesterol wordt oestradiol gemaakt. Oestradiol heeft een positieve invloed op de koperabsorptie via de darmwand [62]. In de tweede periode neemt koper toe in het serum. Uit oestradiol kan progesteron worden gemaakt. Acupunctuur kan een regulerend effect op menstruatie hebben. Het kan het premenstrueel syndroom laten verdwijnen. De menstruatie kan regelmatiger worden, teveel bloedverlies kan geremd worden.

Crucialer voor het werkingsmechanisme is de ionvariatie binnen de spier- en bindweefselcellen, in cytosol en mitochondrien als functie van tijd en lokatie op lichaam, fysiologie en gedrag. En de vraag is uiteraard of prikken hieraan bijdraagt. Afhankelijk van de fysiologische toestand (bijvoorbeeld slapen, lichaamsarbeid, voedsel) zijn er meer of juist minder mitochondrien aanwezig en verplaatsen de genoemde ionen zich naar de mitochondrien, respectievelijk naar het cytosol. Voorbeeld (1) in de inleiding beschreef de relatie tussen depressie en een verlaagde zink/koper, dat vermoedelijk in zowel mitochondrien als cytosol plaatsvindt. Vertaald in het werkingsmechanisme zou dit misschien betekenen dat er teweinig mitochondrien als geheel aanwezig zijn. De toename van koper, zink en magnesium in het cytosol is dat ook klein, en het circadiaans ritme kan dempen. Hierdoor is er in het cytosol teweinig opbouw van dopamine en seretonine (met koper en zink). Weinig zink in zowel cytosol als mitochondrien. Weinig zink in mitochondrien betekent dat de citroenzuurcyclus minder gestimuleerd wordt om citroenzuur naar het cytosol te laten vertrekken voor cholesterol synthese. Cortisol wordt uit cholesterol gemaakt. Dit past bij cortisol uitputting, dat na een langdurige situatie bij burnout voorkomt.

Acupunctuur en in wezen TCG in het algemeen proberen de verhouding tussen koper-, zink- en magnesiumionen weer te optimaliseren. Hiermee kunnen hormonen en neurotransmitters gemaakt worden. Melatonine en prolactine worden optimaler aangemaakt, waardoor slapen in principe beter zal gaan. Gedurende de slaapperiode worden meer mitochondrien gemaakt. Na een acupunctuurbehandeling is er vaak meer behoefte aan rust, en er wordt geadviseerd, om hieraan toe te geven. Uitgaande van voldoende beweging overdag, zullen de minder goed functionerende mitochondrien afbreken, om 's nachts tijdens de slaapperiode weer te worden vervangen. Voldoende mitochondrien betekent vermoedelijk voldoende MAO in de buitenste membraan van de mitochondrien, zodat adrenaline (maar ook de andere catecholamines, zoals dopamine en noradrenaline, en ook seretonine) weer afgebroken wordt, en men goed zich kan ontspannen.

Dit verhaal is hypothetisch. TCG test vaak het effect van een behandeling door middel van polsdiagnose aan het einde van de behandeling. Dit is een korte termijn effect. Of dit zich blijft handhaven hangt ook af van het leerproces: koper-, zink- en magnesiumionen zijn ook betrokken bij het leerproces via de NMDA receptoren voor glutamaat (kenmerk van fase Vuur). Dit is ook van belang bij chronische pijn. De vuistregel om voor de termijn tussen twee behandelingen, het moment te nemen dat de pijn net is teruggekeerd en nog niet lang aanwezig is, past bij dit geheugen idee. Algemeen is geaccepteerd dat acupunctuur het zelfgenezend vermogen van het lichaam stimuleert, wat zich weerspiegelt in de macrofagen, zoals eerder beschreven. Een goede ''conditie'' van de mitochondrien helpt hierbij. Regelmatig slapen en lichamelijke arbeid stimuleren deze conditie, en mogelijk draag acupunctuur hier ook een steentje bij.

Om TCG in reguliere termen uit te drukken, vormen mitochondrien een extra aangrijpingspunt om te volgen na een acupunctuurbehandeling. Via de vorming van mitochondrien worden nieuwe enzymen met magnesium en koper als cofactor voor in de mitochondrien gevormd. Dit proces dat 's nachts plaatsvindt, is relatief langzaam. Omdat de zinkionen geen cofactor zijn, maar zich aan de buitenkant van complex III hechten [92], en de reactiesnelheid via een conformatieverandering beinvloeden, is de reactie op zinkionen sneller. Dit is van belang, in de situatie dat er meer aanvoer van glucose is dan dat er behoefte is aan ATP. M.b.v. zinkionen wordt de glucose omgezet in vetten en cholesterol. Zo voorkomen wordt dat er vrije radikalen ontstaan. Tenslotte: het lichaam is complex: er zijn meer factoren die door acupunctuur bepaald wordt. Op het nivo van neurotransmitters en hormonen is regulatie, via hun specifieke receptoren op bepaalde cellen in het lichaam, wat op diverse plaatsen in de tekst is beschreven.

Het sneller reagerende sympathische zenuwstelsel speelt uiteraard een rol. Magnesiumionen remmen bij het sympathisch zenuwstelsel de receptoren voor acetylcholine. Het is voor te stellen, dat de vaatvernau-wing en verwijding dat het sympathisch zenuwstelsel kan beinvloeden, zich per ''fase of meridiaan-koppel'' afspeelt.

IJzerionen.

In de beschrijving van het werkingsmechanisme spelen ijzerionen geen grote rol, hoewel ijzerionen in diverse enzymcomplexen in de mitochondrien (in de oxidatieve fosforylering) voorkomen. De hoeveelheid koperionen in het bloed, gebonden aan ceruloplasmine bepaalt de ijzeropname in elke cel [41, 42]. Tijdens de evolutie zijn volgens hypothesen van Da Silva [96] ijzerionen (in de beschreven periode in de volgende alinea) geen beperkende factor geweest, maar coperionen in een bepaald stadium wel. Voor het onstaan van de diverse onderdelen in de cel speelt blijkbaar een specifieke verhouding tussen koper- en ijzerionen een rol. De hoeveelheid ijzerionen past zich aan de hoeveelheid koperionen in het bloed blijkbaar aan.

Da Silva beschreef dat koper- en zinkionen gedurende een verschillende periode in de evolutie in het organisme terecht zijn gekomen. Tijdens de evolutie kwam er steeds meer zuurstof in de atmosfeer. Eerst werd daardoor zinksulfiet geoxideerd tot vrij zinkionen en sulfaat. Miljoenen jaren later, bij meer zuurstof in de atmosfeer, werd kopersulfiet omgezet tot vrije koperionen en sulfaat. (Electronegativiteit van zinkionen 1.65 en van koperionen 1.90 op de schaal van Pauling). Zinkionen werden gebruikt in de periode dat multicellulaire organismen ontstonden met een spijsverteringskanaal (en immuunsys-teem om met het voedsel meegekomen toxische onderdelen te verwijderen). Koperionen kwamen in het organisme terecht in de periode dat de multicellulaire organismen zich begonnen te bewegen [96]. Het bewegen kost veel energie, en het koperafhankelijke complex 4 in de mitochondrien speelt een rol bij ATP vorming. IJzerionen waren in ruime mate in de omgeving aanwezig in die periode [96].


PDF versie van het verhaal:

Westers Medische beschrijving van het werkingsmechanisme

                                   

[1] Yan X, Zhang X, Liu C, et al (2009). Do acupuncture points exist? Phys.Med.Biol.54(9), pp. 143-150. N143-50. doi:10.1088/0031-9155/54/9/N01. Epub 2009 Apr 8.

[2] Bo S, Milanesio N, Schiavone C, et al. (2011) Magnesium and trace element intake after a lifestyle invention. Nutrition 27, 108-11.

[3] Torshin, IY, Gromova OA (2009). Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practive. Nova Science publishers, Inc, New York. 2009017715.

[4] Zhou HH, Lu F, Chen SD, Zhou ZH, Han YZ, Hu JY. (2011). Effect of electroacupuncture on serum copper, zinc, calcium and magnesium levels in the rats depression. J Tradit Chin Med. Jun; 31 (2), pp. 112-4.

[5] Michos C, Kalfakakou V, Karkabounas S, Kiortsis D, Evangelou A (2010). Changes in copper and zink plasma concentrations during the normal menstrual cycle in women. Gyneacol. Endocrinol. 26(4): pp 250-5.

[6] Dhillon KS, Singh J, Singh Lyall J (2011) A new horizon into the pathobiology, etiology and treatment of migraine. Medical hypotheses 77, 147-151.

[7] Ji LL, Kang C, Zhang Y (2016). Exercise-induced hormesis and skeletal muscle health. Free Radical Biology and medicine. http://dx.doi.org/10.2016/j.freeradbiomed.2016.02.025

[8] Merry TL and Ristow M. (2016). Nuclear factor erythroid-derived2-like 2 (NFE2L2) mediates exercise-induced mitochondrial biogenesis and the anti-oxidant response in mice. J Physiol. pp 1-13.

[9] Baynes JW and Dominiczak MH (2012). Medical biochemistry, third edition.ISBN 978-0-323-05371-6, H42.

[10] Torres-Vega A, PLiego-rivero BF, Otero-Ojeda GA et al. (2012). Limbic system pathologies associated with deficiencies and excesses of the trace elements iron, zinc, copper, and selenium. Nutrition Reviews, 70(12): 679-92.

[11] Teng L, Zhang J, Dai M, Wang F, Yang H. 2015. Correlation between traditional chinese medicine symptom patterns and serum concentration of zinc, iron, copper and magnesium in patients with hepatitis B and associated liver cirrhosis. Journal of TCM, 35(5): 546-550.

[12] Chen M, cheng N,Chen Y (1995). The effect of moxibustion on gastric mucosa in rats and its relation to copper, zinc contents in serum. Zhen Ci Yan Jiu, 20(2), 45-7.

[13] Tampa BI, Leon MM and Petreus T (2013). Common trace elements alleviate pain in an experimental mouse model. J of Neuroscience research 91, pp: 554-561.

[14] Grober U, Schmidt J, and Kisters K. (2015). Magnesium in prevention and therapy. Nutrients, 7, 8199-8226.

[15] Zhou Q., Wang D., Xu J, Chi B. (2016). Effect of Tauroursodeoxycholic acid and 4-phenylbutyricc acid in copper and zink in Type 1 diabetes Mice mode. Biol Trace Elem Res 170: 348-56.

[16] Tu W, Cheng R, Cheng B et al. (2012). Analgesic effect of electroacupuncture on chronic neuropathic pain mediated by P2X3 receptors in rat dorsal root ganglion neurons. Neurochemistry international 60, 379-386.

[17] Wen T, Fan X, Li M et al. (2006). Changes of metallothionein 1 and 3 mRNA levels with age in brain of senescence-accelerated mice and the effects of acupuncture. Am J Chin Med 34(3):435-47.

[18] Lucero HA, Kagan, HM (2006). Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function. Review. Cell life sci 63,2304-16.

[19] Smith-Mungo L, Kagan H. (1998). Lysyl oxidase priorities, regulation and multiple functions in biology. Matrix biology vol 16/1997/8, 387-98.

[20] Bouillon R, Carmeliet G, Lieben L et al. (2014). Vitamin D and energy homeostasis of mice and men. Nat Rev Endocrinol. 10, 79-87.

[21] Li Y, Par JS, Deng JH et al (2006). Cytochroom c oxidase subunit 4 is essential for assembly and respiration function of the enzyme complex. J Bioenerg Biomembr 38(5-6), 283-91.

[22] Grober U, Schmidt J, Kisters K (2015). Magnesium in prevention and therapy. Nutrients 7(9), 8199-8226.

[23] Mills DA, Schmidt B, Hiser C et al. (2002). Membrane potential-controlled inhibition of cytochrome c oxidase by zinc. Am.soc.for biochem and mol biol. feb. 1-30.

[24] Grattan DR, Kokay IC. (2008). Prolactin: a peleiotropic neuroendocriene hormone. J of Neuroendocrinology.20, 752-63.

[25] Humann-Ziehank E., Menzel A, Roehrig P. et al. (2014). Acute and subacute response of iron, zinc, copper and selenium in pigs experimentally infected with actinobacillus pleuropneumoniae. Metallomics, 6, 1896-79.

[26] Mastorakos G, Pavlatou M, Diamanti-Kandarakis E et al. (2005). Exercise and the stress system. Hormones 4(2): 73-89.

[27] Tang MW, Reedquist KA, Carcia S et al. (2016). The prolactin receptor is expressed in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis synovial tissue and contributes to macrophage activation. Rheumatooy 55: 2248-59.

[28] Du J, Zhu M Bao H et al. (2016). The role of nutrients in protecting mitochondrial function and neurotransmitter signaling: implications for the treatment of depression, PTSD and suicidal behaviors. Crit rev food sci nutr 56(15): 2560-2578.

[29] Fitzgerald P., Dinan TG. (2008). Prolactin and dopamine: what is the connection?, a review article. J of Psychopharmacology 22(2), 12-19.

[30] Wen T, Fan X, Li M et al. (2006). Changes of metallothionein 1 and 3 mRNA levels with age in brain of senescence-accelerated mice and the effects of acupuncture. Am J Chin Med 34(3):435-47.

[31] Magiorani D, Manzella N, et al. (2017). Monoamine oxidases, oxidative stress, and altered mitochondrial dynamics in cardiac ageing. Hindawi Oxidative Medicine and cellular longevity. Article ID 3017947.

[32] Kuner R, Flor H. (2017). Structural plasticity and reorganisation in chronic pain. Nature reviews, neuroscience. www.nature.com/nrn. volume 18

[33] Tan R., (2007) Acupuncture 1,2,3. ISBN 97.809.75.94.1232

[34] Tu W, Cheng R, Cheng B et al. (2012). Analgesic effect of electroacupuncture on chronic neuropathic pain mediated by P2X3 receptors in rat dorsal root ganglion neurons. Neurochemistry international 60, 379-386.

[35]Mathie A., Sutton GL, Clarke CE, Veale EL (2006). Zinc and copper: pharmacological probes and endogenous modulators of neuronal excitability. Pharmacology and therapeutics, 111, 567-583.

[36] Ebihara F, di Marco GS, Juliano MA, Casarine DE (2003). Neurtral endopeptidase expression in mesangial cells. J. Renin Angioten. Aldosteron Syst. 4(4) 228-33.

[37] Huidobro-Toro JP, Lorca RA, Coddou C. (2008). Trace metals in the brain: allosteric modulators of ligand-gated receptor channels, the case of ATP-gated P2X receptors. Eur Biophys J 37, 301-14.

[38] Acuna-Castillo C, coddou c, Bull P. et al. (2007). J of Neurochemistry 101, 17-26.

[39] Coddou C, Acuna-Castillo C, Bull P. (2007). Dissecting the facilitator and inhibitor allosteric metal sites of the p2x4 receptor channel. The j of biological chemistry 282, 51, 36879-886.

[40] Tampa BI, Leon MM and Petreus T (2013). Common trace elements alleviate pain in an experimental mouse model. J of Neuroscience research 91, pp: 554-561.

[41] Siliburska J. Bogdanski P., Jakabowski H. (2014). The influence of selected anti hypertensive drugs on zinc, copper and iron status in spontaneously hypertensive rats. Eur. J. Pharmocol. http://dx.doiorg/10.1016/j.ejphar2014.06.uc.

[42] Humann-Ziehank E., Menzel A, Roehrig P.et al. (2014). Acute and subacute response of iron, zinc, copper and seleniumin pigs experimentally infected with actinobacillus pleuropneumoniae. Metallomics, 6, 1896-79.

[43] Danscher G, Jo SM, Varea et al. (2001). Inhibitory zinc-enriched terminals in mouse spinal cord. Neuroscience 105(4), 941-7.

[44] Da Silva MD, Bobinski F, Sato KL at al. (2015). IL-10 cytokine released from M2 macrophages is crucial for analgesic and anti-inflammatory affects of acupuncture in a model of inflammatory muscle pain. Mol Neurobiol 51: 19-31. (Acupunctuur laat op afstand bij plaats van ontsteking M1/M2 afnemen.

[45] Cortese-Krott MM, Kulakov L, Oplander C, et al (2014). Zinc regulates iNOS-derivednitric oxide formation in endothelial cells. Redox Biology 2, 945-54. Zinkionen remmen het sleutelenzym NOsynthese, in het proces dat NOradikalen produceert. M1 macrofagen produceren NO om af te schieten op lichaamsvreemde deeltjes, virussen en bacterien.

[46] Stefanelli C, Ferrari F, Rossoni C etal. (1993). Zinc can influence ornithine decarboxylase activity in rat thymuscells. Amino acids (41-2): 53-61. Zinkionen stimuleren de vorming van ornithine (groeihormoon) uitgescheiden door M2 macrofagen, dat weefsel repareert.

[47] Franques J, Gazzola S (2013). Metabolic and nutritional neuropathies, update in diabetes, vitami B12 and copper deficiency. rev. Neurol. (Paris). 169(12): 991-6

[48] Fujie T, Okino S, Yoshida E et al. (2017). copper diethyldithiocarbamate as an inhibitor of tissue plasminogen activator synthesis in cultured human coronary endothelian cells. J of Tox Sciences 42(5), 553-8. Tissue plasminogeen activator bevordert de bloedstolling, door fibrine uit fibrinogeen te maken. De koperverbinding stimuleert fibrinolyse: het bloedstolsel wordt afgebroken. Te hoge fibrinolyse zorgt voor bloedingsneigingen. te lage voor trombose (wikipedia fibrinolyse).

[49] Solmonson A and Mills EM (2016). Uncoupling proteins and the molecular mechanisms of thyroid thermogenesis. Endocrinology, 157(2), 455-62.

[50] McMaster D, McCrum E, Patterson CC. [1992] Serum copper and zinc in random samples of the population of Northern Ireland. Am J. Clin. Nutr 56, 440-6.

[51] Siliburska J. Bogdanski P., Jakabowski H. (2014). The influence of selected anti hypertensive drugs on zinc, copper and iron status in spontaneously hypertensive rats. Eur. J. Pharmocol. http://dx.doiorg/10.1016/j.ejphar2014.06.uc.

[52] Yokoyama K, Araki S, Sato H, and AONO H (2000). Circadian rhythms of seven heavy metals in plasma erythrocytes and urine in men: observation in metal workers, Industrial health, 38, 205-12.

[53] Paus R (2016). Exploring the ''brain-skin connection'': leads and lessons from the hair follicle. current research in translational medicine 64, 207-14.

[54] Maciocia G. (2003). De grondslagen van de Chinese Geneeskunde. SATAS NV Brussel, Belgie, ISBN 872930809.

[55] Andersen LF et al. (1987). Micturation pattern in hyperthyroidism and hypothyroidism. Urology 29(2): 223-7.

[56] Krezel A, Maret W. (2017). The functions of metamorphic metallothioneins in zink and copper metabolism. Int J of Molec Sciences. 18, 1237 doi: 10.3390ijms18061237.

[57]Fahien LA, Kmiotek GH, Wolegiorgis G et al (1985). Regulation of aminotransferase glutamate dehydrogenase interactions by carbamyl phosphate synthase, mg plus leucine versus citrate and malate. J. Of Biol Chem 260(10, 6069-79.

[58] Matsumoto Kiiko, Euler D. (2002). Kiiko Matsumoto’s clinical strategies. In the spirit of master Nagano, vol.1. ISBN 0-97196695-0-7

[59] Odashima M, Otaka M, Jin M. et al. (2002). Indction of 72-kDa heat shock protein in cultured rat gastric mucosal cells and rat gastric mucosa by zinc-L carnosine. Dig.Dis Sci 47(12), pp: 2799-804.

[60] Kirchoff P, Sacrates T, Sidani S et all. (2011). Zinc salts provide a novel prolonged and rapid inhibition of gastric acid secretion. Am. J. Gastro.enterol. 106(1): pp: 62-70.

[61] Michos C, Kalfakakou V, Karkabounas S, Kiortsis D, Evangelou A (2010). Changes in copper and zink plasma concentrations during the normal menstrual cycle in women. Gyneacol. Endocrinol. 26(4): pp 250-5.

[62]. Dhillon KS, Singh J, Singh Lyall J (2011) A new horizon into the pathobiology, etiology and treatment of migraine. Medical hypotheses 77, 147-151.

[63] Baltaci AK, Nogulkoc R, Belvuanli M (2013). Serum levels of calcium, selenium, magnesium, phsphorus, chromium, copper and iron, their relation to zinc in rats with induced hypothyroidism. Acta Clin Croat. 52(2) 151-6.

[64] Descalzi G, Ikegami D, Ushijima T et al. (2015). Epigenetic mechanisms of chronic pain. Trends neurosci. 38(4), 237-46.

[65] Samsel A, Seneff S (2013). Glyphosate, pathways to modern diseases II: celiac sprue and gluten intolerance. interdiscip toxicol 6(4): 159-84.

[66] Walsh S, King E. (2008). Pulse diagnosis, a clinical guide. Churchill livingstone, elsevier. IABN 13: 978-0-443-10248-6

[67] Deng T (1999). Practical diagnosis in Traditional Chinese Medicine. Elsevier Chrchill livingstone, ISBN 987-0-443-04582-0

[68] Martens, G. (2009). Ling shu. Spirituele ontsluiting. 978-90-8666-081-0, 344. Vertaling van: Huang Di Nei Jing. (a) en (b) zijn vertalingen van (Engelse vertaling van): (rond 200 B.C.) Inner canon of the Yellow Emperor: Suwen (Basic questions) and Ling Shu (Spiritual pivot).

[69] Zhang D, Jin T, Xu Y et al. (2012). Diurnal and sex-related difference of metallothionein expression in mice. J of Circ Rhythms 10:2.

[70] https://encyclopedie.medicinfo.nl/vitamine-a-tekort

[71] Odashima M, Otaka M, Jin M. et al. (2002). Indction of 72-kDa heat shock protein in cultured rat gastric mucosal cells and rat gastric mucosa by zinc-L carnosine. Dig.Dis Sci 47(12), pp: 2799-804.

[72] Kirchoff P, Sacrates T, Sidani S et all. (2011). Zinc salts provide a novel prolonged and rapid inhibition of gastric acid secretion. Am. J. Gastro.enterol. 106(1): pp: 62-70.

[73] Wolonicioj M, Milewska E, Roszkowska-Jakimiec W. (2016). Trace elements as an activator of antioxidant enzymes. Postep Hig Med Dosw. 31, 70(0): 1483-98.

[74]  Rojas-Vega L, Gama G (2016). Mini-review: regulation of the renal NaCl cotransporter by hormones. Am J Physiol Renal Physiol 310, F10-F14. 160.

[75] Deachapunya C, Poonyachoti S, Krishnamra N (2012). Site-specific regulation of ion transport by prolactin in rat colon epithelium. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 302, G1199-G1206.

[76] Meeker JD, Rossano MG, Protas B et al. (2009). Multiple metals predict prolactin and thyrotropin levels in men. Environ res 109(7): 869-73.

[77] Marchetti C. (2014) Interaction of metal ions with neurothransmitter receptors and potential role in neurodiseases. Biometals 27: 1097-1113.

[78] Lisman, J. Grace AA, Duzel E. (2011). A neoHebbian framework for episodic momory: role of dopamine-dependent late LTP. Trends Neurosci. 34(10) 536-47.

[79] Torshin, IY, Gromova OA (2009). Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practive. Nova Science publishers, Inc, New York. 2009017715.

[80] Zhoa ZY, Touitou Y. (1993). Response of rat pineal melatonin to calcium, magnesium, and lithium is circadian stage dependent. J. Pineal Res. 14: 73-77.

[81] Pinter TB, Stillman MJ (2014). The zinc balance: competitive zinc metalation of carbonic anhydrase and metallothionein 1A. Biochme 53(39), 6276-85.

[82] Henritte JC, Verdeaux G et al. (1977). Relationship between blood zinc level and EEG change under the influence of hyperpnea in normal subjects. Encephale 3(2): 155-64.

[83] Zofkava I, Nemcikova P and Matucha P. (2013). Trace elements and bone health.

[84] Zang L, Li J, Hao L et al. (2013). Crosstalk between dopamine receptors and the Na+/K+ ATPase (review). Molec med Reports 8, 1291-99.

[85] Birinyi A, Parker K, Antal M et al. (2001). Zinc colocates with GABA and glycine in synapses in the lamprey spinal cord. J. Comp.Neural 433(2): 208-21.

[86] Nishisawa Y, Morii H. Durlach J. (2007) New perspectives in magnesium research. Nutrition and health. ISBN 9781846283888. Springer.

[87] Torshin, IY, Gromova OA (2009). Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practive. Nova Science publishers, Inc, New York. 2009017715.

[88] Parmar P, Limson J, Nyokong T, Daya S (2002). Melatonin Protects against copper mediated free radical damage. Journal of Pineal Research 32 (4), pp. 237-42.

[89 Li ZR, Shen MH, Niu WM (2008). Involvement of melatonin in the adjusting effect of electroacupuncture in resisting oxygen stress in cerebral ischemia reperfusion injuri rats. Chinese magazine: Zhen Ci Yan Jiu. 33 (3): pp. 164-8.

[90] Naeem m, Parvez S (2014). Role of melatonin in traumatic brain injuri and spinal cord injury. Scientific world jounal epub dec 21.

[91] Bastos P, Gomes T, Ribeiro L. (2017). Catechol-O-Methyltransferase (COMT): an update on its role in cancer, neurological and cardiovascular diseases. In: Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, 173. springer. Editors: Nilius, Tombe, Gudermann, Jahn, Lill, Petersen ISBN 978-3-319-61366-6, 7-39.

[92] Kuznetsova SS, Azarkina NV, Vygodina TV et al. (2005). Zinc ions as cytochrome c oxidase inhibitors: two sites of action. Biochemistry (Moscow). 70(2) 128-136.

[93] Rahman K, Rahman F, Rahman T. (2009). Dopamine-beta hydroxylase, its cofactors and other biochemical parameters in the serum of neurological patients in Bangladesh. Int J of Biomed Sc. 5(4). 395-401.

[94] Rahman MT, Haque N, Hayaty N et al. (2017). Origin, function and fate of metallothionein in Human blood. In: Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, 173. springer. Editors: Nilius, Tombe, Gudermann, Jahn, Lill, Petersen ISBN 978-3-319-61366-6, 41-62.

[95] Dieen van JH, Flor H, Hodges PW (2017). Low-Back pain pateints learn to adapt motor behavior with adverse secondary consequences. Exerc. Sport sci rev. 45(4) : 223-9.

[96]  Frausto da Silva J, Williams R The biological chemistry of the elements. The inorganic chemistry of life, 2nd edition 2001 Oxford univ.press. New York. ISBN 0 19 850847.

[97] Rodrigues GS, Godinho RO, Kiyomoto BH et al. (2016). Integrated analysis of the involvement of NO synthesis in mitochondrial proliferation, mitochondrial deficiency and apoptosis in skeletal muscel fibres. Scientific reports [6:20780 DOI 10.1038/srep20780 . NO radicalen kunnen fibrosis (littekenvorming) afremmen. M1 macrofagen vuren NO, wat het litteken mogelijk kan verzachten.

[98] Read SA, Parnel O, Booth D, Douglas MW, George J, Ahlenstiel G. (2018). The antiviral role of zinc and metallothioneins in hepatitis C infection. . Viral Hepat. 25(5): 491-501.

[99] Sato M, Yamaki , Oguro T et al. (1996). Metallothionein synthesis induced by interferon alpha/beta in mice of various zinc status. Tohoku Exp Med, 178(3): 241-50.

[100] Prins JM, Fu L, Guo L Wang Y. (2014). Cd2+ induced alteration of the global proteome of huma skin fibroblast cells. J of proteome research. 13, 1677-87.

[101] Hanada K, Sawamura D, Nakano H and Hashimoto I (1995). Possible role of 1,25-dihydroxyvitamin D3-induced metallothionein in photoprotection against UVB injuri in mouse skin and cultured rat keratinocytes. J of dematological science 9, 203-8.

[102] Mittag J, Behrends T, Nordstroem K et al. (2012). Serum copper as a novel biomarker for resistance to thyroid hormone. Biochem. J. 443, 103-9.

[103] Weitzel JM, Iwen KA (2011). Coordination of mitochondrial biogenesis by thyroid hormone. Melecular and Cellular Endocrinology 342 1-7.

[104] Wilson DF, Vinogradov SA (2014). Mitochondrial cytochrome c oxidase: mechanisme of action and role in regulating oxidative phosphorylaton. J Appl Physiol. 117: 1431-9.