Acupunctuurpraktijk Huan Mai

Een poging tot een Westers-medische beschrijving van het mechanisme van acupunctuur.

Stelling: koper-, zink- en magnesiumionen beinvloeden mitochondrien en bijregulatie van ROS, afhankelijk van gedrag en circadiaans ritme.

- Voor intercollegiaal overleg en voor geinteresseerden -   


De inhoud van dit verhaal is geschreven aan de hand van persoonlijke inzichten. Gedeeltelijk is het wetenschappelijk onderbouwd, gedeeltelijk bestaat het uit hypotheses. Het is op geen enkel moment de bedoeling om hiermee medisch advies te verstrekken, of een medische diagnose te stellen. Ik wijs dan ook elke verantwoordelijkheid hieromtrent af. De manier waarop ik acupunctuur uitoefen in mijn praktijk, is gebaseerd op protocollen volgens de Traditionele Chinese Geneeswijze, zoals deze onderwezen wordt op de door mij in 2011 afgeronde acupunctuur opleiding en in 2008 afgeronde Shiatsu opleiding.


De onderliggende theorie van acupunctuur en traditionele Chinese geneeskunde in het algemeen is nog niet verenigbaar met reguliere fysiologie, biochemie en geneeskunde. Dit kan een belemmering vormen voor het gebruik van acupunctuur. Vandaar mijn literatuuronderzoek en pogingen hier een weergave van te geven in deze tekst. De ontwikkelingen in de biochemie en fysiologie gaan snel, het lichaam is zeer complex, en hopelijk leidt deze tekst een stapje verder naar de zoektocht naar het werkingsmechanisme. Hoe meer kennis, hoe beter de beslissing gemaakt kan worden of de acupunctuur wel of niet toegepast kan worden (in de reguliere context en informatie over ziekteprocessen).

Geprobeerd word, om het mechanisme van acupunctuur volgens de Traditioneel Chinese Geneeskunde (TCG) uit te drukken in koper-, zink-, en magnesiumion afhankelijke mechanismen. Gesteld wordt hierbij, dat de wetmatigheden in de Traditionele Chinese Geneeskunde waar zijn. Voor acceptatie van TCG door de Reguliere Geneeskunde dienen deze nieuwe uitspraken bevestigd te worden door toekomstig onderzoek. Enige biochemische kennis helpt bij het begrip van de tekst.


Inleiding

Het werkingsmechanisme van de Traditionele Chinese Geneeskunde (TCM) zoals in acupunctuur geldt, wordt in dit artikel beschreven in termen van koper-, zink en magnesiumionen. Deze ionen zink-, koper- en magnesiumionen, spelen een belangrijke rol spelen als cofactor bij enzymen, en versnellen chemische reacties of maken deze mogelijk (omdat er bij voldoende cofactor, voldoende enzym kan worden aangemaakt door DNA af te lezen). Elk ion speelt bij andere enzymen - en daarom bij andere biochemische reacties - een rol. In het werkingsmechanisme van TCM spelen onder anderen de volgende enzymen een belangrijke rol: (a) Het zinkafhankelijke metallothioneine dat zowel zink-, als koperionen vervoert in de cel. (b) Het koperafhankelijke lysyloxidase dat betrokken is bij bindweefselvorming, en (c) het zinkafhankelijke carboanhydrase, betrokken bij homeostase van vloestof en zuurgraad. (d) Binnen de mitochondrien speelt het koperion een rol in het koperafhankelijke cytochroom c oxidase, het zinkion een rol in cytochroom bc1 (dat door zinkionen aan de buitenkant geremd wordt) en het magnesiumionen een rol in het magnesiumafhankelijke ATP synthase.


Deficienties in koper- zink- en magnesiumionen passen bij TCG anamnese

Zink deficientie kan onder anderen leiden tot anorexia, diarree, verandering in het immuunsysteem, huidafwijking zoals acne, geirriteerdheid, en depressie. Malaise en apathie [145]. Deze opsomming doet denken aan TCG kenmerken van maag- en milt meridiaan. Vragen naar eetlust, spijsvertering en ontlasting horen bij de TCM anamnese. Het maagslijm beschermt de maagwand tegen maagzuur. Zinkionen spelen een rol bij de synthese van maagslijm [59]. Bij voldoende maagzuur is er een betere opname van zink-, magnesiumionen en vitamine B12 (vorming van intrinsieke factor) [71,72]. Zinkdeficientie kan resulteren in afname eetlust, toename van neiging tot bloedingen, perifere neuropathie en abnormale waterbalans. Dit heeft te maken met de eigenschap dat zinkionen bepaalde calciumkanalen afremmen.

Zinkionen zijn betrokken bij het Nrf2 stress systeem, dat betrokken is bij het waarnemen van omgevingsstress, zals hitte, U.V. en sheer stress.[228]. Vooral cellen die snel groeien (huid, immuunsysteem en reproductief systeem) hebben last van zinkdeficientie, wat werkt via de betrokkenheid van zinkionen bij het ERK signaleringssysteem [228]. Zinkionen zijn ook betrokken bij de vorming van tubuline polymerisatie, dat een deel vormt van het cytoskeleton van de cel [228].

Zinkionen zijn betrokken bij de werking van de schildklierhormoon T3 receptor: zink suppementen verbeteren de thyroid functie in hypothyroid patienten met een laag serum zink nivo [212]. Zink heeft daarom invloed op symptomen als vermoeidheid. Ook koper heeft invloed op vermoeidheid via schildklierhormonen, zal in de volgende alinea blijken.

Een koper deficientie kan samen gaan met anemie, leukopenia (tekort aan witte bloedcellen), neuropathie en optische neuropathie. Koper speelt een rol bij de synthese en afbraak (en dus timing) van dopamine en (nor)adrenaline. Dopamine speelt een rol bij beloning van doelgericht gedrag, bij pijnvermindering en bij onrust. Voor de synthese van dopamine speelt tyrosinehydroxylase een rol en voor de afbraak van dopamine is dit monoamineoxidase. Voor de omzetting van dopamine naar noradrenaline is het koperafhankelijke enzym dopamine beta hydroxylase nodig [93]. De lever is verantwoordelijk voor de handhaving van de koperhomeostase [102]. Schildklierhormonen (T3, T4) verhogen de productie van ceruloplasmine en andere koper chaperones (ATPase7A en ATPase7B) in de lever [102]. De lever zet T4 om in T3. Een van de functies van de lever is ontgifting, want onder meer plaatsvindt via de het koperafhankelijke (en zinkafhankelijke) enzym superoxide dismutase [73]. Koperionen zijn ook betrokken bij de opname van ijzerionen in elke cel [41]. Dit lijkt op TCG kenmerken van lever en galblaas meridiaan en op het TCG begrip bloedleegte. In theorie kan dus een afname van koperionen als effect hebben, dat ijzerionen afnemen, en daarmee in principe een afname van het enzym waarin een ijzerion is ingebouwd, cytochroom P450, dat centraal staat in diverse biochemische reacties. Afbraak van steroidhormonen vindt plaats via cytochroom P450. Cytochroom P450 vormen komen voor in elke lichaamscel, met name in lever en ook in de hersenen, maag, longen [167]. Cytochroom P450 is betrokken bij de vorming van cholesterol, galzuren, eicosanoiden en steroid hormonen en bij de afbraak van steroidhormonen. Cytochroom P450 vertoont bovendien een circadiaans ritme (net als de andere drie ionen magnesium, koper en zink, en als meridianen, zie later in deze tekst).

Tenslotte kan een magnesium deficientie gepaard gaan met vermoeidheid, constipatie, diarree, kramp, oedeem, misselijkheid, brok in keel, irritatie, overgevoeligheid en angst [2]. Ook kunnen palpitaties optreden, braken, slecht geheugen, slapeloosheid, hoge bloeddruk en migraine. Dit zijn kenmerken die passen bij het TCG begrip yinleegte of Qi stagnatie en stijgend yang. Een positieve invloed op magnesium hebben: lichamelijke oefeningen, afgewisseld met voldoende rust en slaap [3]. Dit is een beschrijving die ook bij het TCG begrip ''Yin'' past.


Mitochondrien, radicalen en invloed van gedrag en fysiologie

Centraal in de TCM staan de begrippen warmte en energie. De onderdelen in elke cel die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn de mitochondrien. Zij ontvangen zuurstof en voeding (acetyl-coenzymA, een product van afbraak van vetten en van glucose), en zetten dit om in energie (ATP, ofwel adenosinetrifosfaat) en warmte. ATP is nodig voor de biochemische reacties die in de cel plaatsvinden. Bij een verkeerde afstemming van input en output in de mitochondrien ontstaat teveel ROS (radical oxygen species), dat de mitochondrien en eigenlijk alles in de cel beschadigt. (Een beetje ROS is normaal en heeft een signalerende functie. Het afweersysteem (bepaalde macrofagen) produceert radicalen (NO stikstofmonoxide) om bijvoorbeeld bakterien en virussen te bestrijden. Dit is ook een gewenste situatie bij de aanwezigheid van ongewenste bakterien. Het lichaam is er op gebouwd om deze ontstekingsperiode tijdelijk te laten zijn. Ook beschadiging van cellen en mitochondrien puur door gebruik van spieren in normale omstandigheden, ontwikkelen ROS en aktiveren lokaal de cel zelf en het immuunsysteem.

Verschillend gedrag (eten, slapen of werken) hangt samen met een verschillende verhouding van input en output voor de mitochondrien. Bij werken slijten de mitochondrien, bij eten moeten ze worden afgeremd, en bij slapen worden de mitochondrien hersteld, zal blijken uit de tekst die hier volgt. Uit de TCM regels (vraagstelling in de anamnese, ligging van meridianen en wetmatigheden van prikformules: combinaties van locaties waar geprikt wordt bij welke klacht en TCM diagnose) zoals meer dan duizend jaar bij acupunctuur is toegepast, kwam het idee bij mij op dat metaalionen zoals koper, zink en magnesium een rol kunnen spelen. Daarom verzamelde ik wat in wetenschappelijke literatuur over verbanden tussen deze ionen en mitochondrien bekend was. Dit is een wetenschappelijk gebied met snelle ontwikkeling.

Via prikken, naaldinserties activeert acupunctuur lokaal het afweersysteem dat ook invloed heeft op de koper, zink en magnesiumionen. Het normale (zelfgenezend) proces waarbij cellen en mitochondrien zich herstellen kan met behulp van acupunctuur (bepaalde prikformules) versneld worden. Acupunctuur maakt gebruik van het begrip meridianen. Eten, slapen en werken zijn situaties waarin op verschillende wijze gebruik gemaakt wordt van de willekeurige spieren op ledematen en romp. Meridianen worden verderop in deze tekst hiermee in verband gebracht.

In het volgende stuk wordt eerst beschreven wat de belangrijkste functie van mitochondrien is, en hoe deze zich herstellen of vermenigvuldigen in de cel. Door de tekst heen wordt genoemd wat de rol van magnesium koper en zink is bij onderdelen. Daarna zal de fysiologie beschreven worden – gerelateerd aan bijregelingen van een ion: de rol van zink bij voeding, de rol van magnesium bij slapen en de rol van koper bij werken. Deze beschrijving is uiteraard niet volledig, maar een eerste poging om een verband te leggen met TCM.


Mitochondrien

Centraal in de TCM staan de begrippen warmte en energie. De onderdelen in elke cel die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn de mitochondrien. Zij ontvangen zuurstof en voeding (acetyl-coenzymA, een product van afbraak van vetten en van glucose), en zetten dit om in energie (ATP, ofwel adenosinetrifosfaat) en warmte. ATP is nodig voor de biochemische reacties die in de cel plaatsvinden.

Elke lichaamscel (maar met name de spiercel en de zenuwcel) bevat duizenden mitochondrien. Mitochondrien kunnen zich vermeerderen (fission), en samenvoegen (fusion). Er kunnen nieuwe mitochondrien gevorm worden (mitogenese) en mitochondrien kunnen in de cel opgeruimd worden (mitofagie). Melatonine accumuleert in de mitochondrien, versterkt fusion, reduceert fission, vangt ROS . Het zinkafhankelijke OMA1 eiwit remt het OPA1 eiwit, dat fusion stimuleert. Fusion treedt op bij gebrek aan nutrienten, een overlevingsmanier om hogere membraanpotentiaal te krijgen. Fission vindt plaats bij overproductie van ROS, en dient onder meer om delen zonder membraanpotetiaal te verwijderen. De hoeveelheid (effectiviteit) van de mitochondrien overdag in het licht neemt af (activiteit), en snachts in het donker weer toe (rust).

Mitochondrien passen de snelheid van vorming van ATP aan de omstandigheden aan. Een omstandigheid is een toename van verbruik van ATP door fysieke lichaamsoefeningen, exercises. Hierbij kan een gebrek ontstaan aan nutrienten in de cel, relatief ten opzichte van de ATP behoefte [155]. Een omstandigheid kan ook een temperatuurverandering zijn in de omgeving, bijvoorbeeld afkoeling, of een korte warmtepuls [155]. Een andere omstandigheid is een tekort aan zuurstof (hypoxia) of een verandering van hormonen, die de activiteit van mitochondrien beinvloeden [155, 156].

Een cel stelt andere eisen aan de mitochondrien tijdens het eten, tijdens het werken en tijdens het slapen. Bij een slechte afstemming tussen de input, de aankomst van zuurstof, voeding en de output, de behoefte van de cel aan ATP, ontstaan radikalen (ROS). Vraag is, hoe zink-, koper- en magnesiumionen de mitochondrien kunnen bijstellen.


Figuur 1: mitochondrium en productie van ROS. De nutrienten glucose en vetzuren worden in het cytosol afgebroken tot druivezuur (pyruvaat) dat het mitochondrium binnenkomt. Ook zuurstof (kan direct door het membraan) komt het mitochondrium binnen. Zuurstof kan gauw toxisch zijn, omdat het snel kan veranderen in vrije zuurstofradikalen (ROS). Via een aantal reacties komt ATP wordt gemaakt uit pyruvaat. De plaats waar zuurstof wordt gebruikt in het mitochondrium is op het binnenmembraan. Door een aantal chemische reacties ontstaat hier een membraanpotentiaal. Als de membraanpotentiaal voldoende groot is, zal zuurstof kunnen reageren en ATP kunnen maken. De membraanpotentiaal kan ook gebruikt worden voor de productie van warmte. Hier is een speciaal eiwitje, het ontkoppelingseiwit voor nodig. De hoeveelheid mitochondrien per cel is ook aan te passen aan de behoeftes van de cel, zal toenemen als men betreffende spieren veel gebruikt tijdens arbeid.




Mitochondrien zijn verantwoordelijk voor energieproductie (ATP) passend bij de energiebehoefte van de cel, en daarnaast produceren mitochondrien ook warmte, en nog wat andere typen moleculen (o.a. citroenzuur, een voorstadium van wat in het cytosol van de cel geproduceerd wordt: van vetzuren en cholesterol; melatonine). Warmte en energie zijn ook belangrijke parameters in de TCM. Deze warmte en energieproductie wordt nauw afgeregeld (1) op de ATPbehoefte van de cel in relatie tot de aanvoer van (2) nutrienten en (3) zuurstof naar de cel. Als er geen goede afstemming is tussen deze drie, zal er onnodig veel ROS (reactive oxygen species) vorming optreden. Deze drie variabelen worden beinvloed door gedrag, omgevingstemperatuur, immuunsysteem, en pathologie. Teveel warmte is niet goed voor biochemisch reacties. Ook teveel ATP is giftig voor de cel: het energierijke molecuul ATP beinvloedt vele reacties in de cel, en zou giftig zijn als de docering niet past bij de behoefte aan ATP in het cytosol in de cel. In feite regelueert de concentratie ADP/ATP in het cytosol, de snelheid van de vorming van ATP in de mitochondrien

Koper ionen en magnesiumionen zijn als cofactor ingebouwd in de enzymen van de mitochondriën: voor hun effect op de mitochondriële productie van warmte en energie ATP, zoals later in de tekst zal blijken, is vorming van nieuwe mitochondriën nodig. Zinkionen zijn geen cofactor , maar binden zich aan de buitenkant van complex III in de mitochondriën [92]. Hiermee beinvloeden de zinkionen de reactiesnelheid via een conformatieverandering (die de ATP vorming vertraagt) en treedt deze verandering (vertraging) van mitochondriën op zinkionen sneller op.



Figuur 2: Oxidatieve fosforylering in de binnenste membraan van het mitochondrium. Eerst wordt energie van protonengradient opgebouwd, met behulp van complex I, II, III en IV. Zink remt complex III, Koper stimuleert complex IV. Hierna is er de keus uit twee opties: twee reacties zijn mogelijk, waarbij de enerige van de protonengradient wordt verbruikt: (1) de vorming van ATP met het magnesiumion-afhankelijke complex V. (2) de vorming van warmte met behulpt van het ''ontkoppelingseiwit''. Bij een grotere vraag naar ATP zullen de mitochondriën meer behoefte hebben aan magnesiumionen. Is er zowel een grotere vraag naar ATP als vraag naar verwarming, dan zullen de mitochondriën meer behoefte hebben aan koperionen. (zie Figuur 2). Wanneer de cel goed voorzien is van warmte en energie, kunnen de ionen zich verplaatsen naar het cytosol, om daar andere processen, zoals synthese van proteinen te verrichten. Een van de proteinen die in elke cel gemaakt wordt is metallothioneine (in bijvoorbeeld lever, nier en milt [94], darmen en pancreas [145]). Metallothioneine is een transporteiwit voor koper- en zinkionen in het cytosol, en transporteert deze naar de verschillende organellen, zoals het Golgiapparaat (om daar een koperion in een eiwit te bouwen). In het golgi-apparaat wordt een eiwit opgevouwen tot zijn uiteindelijke vorm en wordt een cofactor, het koperion ingebouwd (bij koperafhankelijke enzymen). Zoals al eerder beschreven is: een belangrijk proteine voor de stevigheid van het bindweefsel, dat in het cytosol van de bindweefselcel (fibroblast) wordt gemaakt is lysylsoxidase. (a) effect van ionen op de productie van lysyloxidase in bindweefselcellen. (b) afbeelding van een bindweefselcel waarin lysyloxidase gemaakt wordt. Weergegeven is dat er uitwisseling van ionen tussen mitochondrien en cytosol plaatsvindt. De hoeveelheid ionen Cu, Zn, en Mg bepalen de snelheid van vorming van lysyloxidase in het cytosol. (a) geeft een samenvatting in tabelvorm van het effect per ion op deze snelheid.


Eten

Bijvoorbeeld tijdens het gedrag ”eten’’ zijn de spiercellen relatief in rust. Dit komt overeen met een afname van ATP behoefte van de cel. De mitochondrien hebben minder stimulans, om te werken, omdat ADP/ATP in het cytosol laag is (heeft invloed op complex 4). Door het eten is er een ruime toevoer van nutrienten in de cel, en blijft de membraanpotentiaal (tot complex 4) hoog. Hierdoor zal er eerder ophoping van vrije zuurstofradikalen (en stikstof-) onstaan (ROS: reactive oxygen species).

Het intracellulair tramsporteiwit metallothioneine (MT) brengt zink (en koper) van het cytoplasma naar de mitochondrien. MT dringt gemakkelijk door de buitenste membraan van het mitochondrium [130]. In deze ruimte tussen de twee mitochondriele membranen ontstaat de ROS a.g.v. afremming van de ATP vorming. Omdat ROS sterker bindt aan metallothioneine dan zink, verdrijft ROS de zink van metallothioneine. De vrijgekomen zinkionen kunnen ervoor zorgen dat er minder membraanpotentiaal wordt opgebouwd, maar daarvoor in de plaats meer ‘’verbrandingsenergie’’ van pyruvaat naar de productie van citroenzuur gaat, en er meer vetzuur en cholesterol in het cytosol geproduceerd kan worden. Zinkionen hebben een remmend effect op het enzym aconitase in de citroenzuurcyclus in de matrix van het mitochondrium. Hierdoor hoopt citroenzuur zich op in de matrix, en zal het eerder naar het cytoplasma vertrekken en daar bijdragen aan de vorming van lipiden en cholesterol. In membranen komen veel vetzuren en cholesterol voor, en dit is van belang bij de vorming van cellen en hun organellen. De synthese van eiwitten in het cytosol maakt gebruik van zinkionen. De synthese van het transporteiwit voor koper en zinkionen, metallothioneine wordt gestimuleerd door zinkionen. De bouwstenen voor aanmaak van nieuwe mitochondrien wordt gestimuleerd door het zinkafhankelijke enzym carboanhydrase.

Zinkionen zijn betrokken bij insuline synthese in de pancreas. Insuline wordt door de pancreas afgegeven aan het bloed om via receptoren in alle lichaamscellen de opname van glucose in betreffende cel te bewerkstellingen. In deze receptor spelen zinkionen een belangrijke rol.


Fysieke arbeid verrichten

Een tweede voorbeeld: men arbeid verricht, werkt nog een tijd door, terwijl de energie op is. Dit geeft stress, waardoor adrenaline vrijkomt. Een nutrienten tekort maakt in het lichaam endogene adrenaline vrij, getriggerd door hypoglycemie (wat experimenteel opgewerkt kan worden door toediening van insuline) [179]. Dit betekent dat zowel stress als nutrienten tekort, adrenaline vrijmaakt. Het lichaam reageert met adrenaline en (noradrenaline) op stresssituaties, de bloeddruk stijgt en de spijsvertering wordt tijdelijk uitgezet. Het bloed is dan beschikbaar voor de hersenen en spieren. Noradrenaline en adrenaline worden door het lichaam weer snel, binnen enkele minuten, afgebroken.

Adrenaline zorgt ervoor, dat er meer aanvoer van koperionen naar de cel is: de lever geeft meer ceruloplasmine af waaraan koperionen gebonden zijn [200]. Koperionen zijn belangrijk bij complex 4 in het mitochondrium, dat een belangrijke rol speelt bij de opbouw van de membraanpotentiaal in het mitochondrium. Koperionen en de verhouding ADP/ATP in het cytoplasma bepalen de snelheid van vorming van complex 4 (cytochroom c oxidase) [198,199]. Meer koperionen geven een snellere vorming van complex 4. Voorbeeld 2 is een geheel andere fysiologische toestand dan bij het eerste voorbeeld. In het tweede voorbeeld zijn er minder nutrienten zijn, en is er veel ATP behoefte. In deze situatie ontstaat gemakkelijker ROS: er komt meer zuurstof aan, dan past bij de hoeveelheid nutrienten. Zuurstof wordt onvolledig gebruikt, wat een reden is voor het ontstaan van extra ROS.

Adrenaline heeft op de cel als effect, dat een deel van de magnesiumionen uit de cel naar de bloedsomloop vertrekken, waardoor de vaten verwijden en de afval van de celarbeid gemakkelijker verwijderd kunnen worden, er meer zuurstof en nutrienten naar de cel kunnen [199,221]. De afname van magnesiumionen in het cytosol door adrenaline wordt als volgt beschreven in [179]. Infusie van cellen met adrenaline of noradrenaline gedurende 30 min tot 5 uur resulteert in toename van magnesiumionen in urine [179]. Deze informatie verloopt via de alfa-adrenerge receptor. Toevoeging van adrenaline of noradrenaline aan lever of hart van de rat resulteert aan een verdrijven van magnesium uit de organen, en een tijdsafhankelijke toename van circulerend magnesium (serum) [179]. Dit is binnen tien minuten meetbaar, met een maximun na 20 min, en blijft twee uur lang bestaan. Dit proces werkt via de beta-adrenerge receptor [179]. (cAMP was daarbij toegenomen). Adrenaline en noradrenaline laat de hoeveelheid cellulaire ATP afnemen, waardoor vrij magnesium in het cytosol toeneemt. (De mitochondria produceren meer ATP, dat naar het cytosol verhuist, inclusief met de eraan gebonden magnesiumionen. In het cytosol wordt ATP verbruikt, waardoor de magnesiumionen in het cytosol vrijkomen.) Deze toename van magnesium stimuleert transportkanaaltjes (Ca/Mg en Ca/Na en Na/K). De actieve cel verplaatst K en Na ionen, waardoor magnesiumionen in het serum komen. Vasopressine dat door de hypothalamus aan het bloed wordt afgegeven, helpt achteraf in het proces (adrenaline en verbetering van doorbloeding) om geen magnesiumionen te verliezen [180, 181] . Vasopressine komt vrij bij een hoge osmotische druk in het bloed [179]. Het stimuleert de terugresorptie van water door de nieren aan het bloed, zodat de osmotische druk weer afneemt. Hormonen zoals insuline en vasopressine laten magnesiumionen accumuleren in de cel [179]. Deze hormonen werken via activiatie van proteine kinase C route. Mogelijk is de snelle piek van calciumconcentratie in het cytosol a.g.v. vasopressine, nodig om magnesiumionen vanuit het serum de cel weer in te laten komen. Insuline versterkt de afbraak van cAMP naar AMP. Normaal gesproken is meer insuline aanwezig bij voldoende glucose in de cel. Voldoende glucose geeft minder aanleiding om de situatie te laten ontstaan, met een tekort aan nutrienten en een relatief grote vraag in de cel is naar ATP.

Magnesiumionen en hoge bloeddruk

Hypertensie kan ontstaan door abnormaal verhoogde bloeddruk controlerende hormonen, zoals catecholamine, renine-angiotensine II-aldosterons as (een te lage bloeddruk wordt op verschillende plaatsen in het lichaam geregistreerd, zoals hart, lever en nieren. Deze sensoren sturen signalen naar de nieren om renine te produceren, dat angiontensine in het bloed omzet en dat in de longen verder wordt omgezet naar een stofje dat de bijnieren stimuleert tot de aanmaak van aldosteron. Aldosteron laat de nieren meer water en natium terug resorberen. Bloedddrukverlagende medicijnen grijpen vaak in dit systeem in). Een bloeddrukveranderende werking hebben ook cortisol en groeihormoon, nierziekte en hartziekte, of idiopathisch [221]. Magnesium inname kan de bloeddruk (de diastolische), maar ook de systolische verlagen, met name bij patienten met metabolisch syndroom (obesitas, dm, hyperlipoproteinemia, hyperuricemia, verhoogd cholesterol, hepatic steatosis, geassocieerd met een beginnende insulineweerstand) [221]. Magnesiumionen reguleren calciumkanalen, ATPases, MAPKs, IP3 receptor, signaliering van insuline en glucose transport en gebruik, en de hoeveelheid magnesium dat uit de cel stroomt (via de NaMg kanaaltjes, waarbij Na ionen de cel in stromen), staat onder controle van diverse hormonen [221]. Dit zijn de cAMP verhogende hormonen, zoals catecholamine, glucagon [221]. Magnesium deficientie komt voor in diverse chronische ziektes, zoals hypertensie, diabetes en metabool syndroom [221]. Circulerend Mg remt het vrijkomen van catecholamines perifeer en in de bijnieren, waardoor vaatspanning in de bloedvaten afneemt, en vasodiliatie optreedt. Het vasculaire endotheel reguleert de vaatspanning door vrijmaken van NO, endotheline-1 en prostacyclin PGI2 [221]. Magnesium stimuleert de productie van NO en prostacycline [221]. Er is een inverse relatie tussen ROS en Mg niveau, via het molekuul PARK7/DJ-1 dat de cellulaire redox homeostase reguleert [221], en daarmee de hoeveelheid magnesium dat uit de cellen stroomt [221].

De koperionen die de lever via ceruloplasmine aan het bloed afgeeft en die de cel bereiken zijn bovendien van belang bij synthese en afbraak van catecholamines (dopamine, noradrenaline, adrenaline) dat in het cytosol plaatsvindt m.b.v. koperion afhankelijke enzymen.

De cel heeft diverse aanpassingsmechanismen voor een te grote membraanpotentiaal binnen de mitochondria. (1) Dit kan zijn via ontkoppeling (via ontkoppelingseiwitten UCP) van de membraanpotentiaal van het binnenste membraan van het mitochondrium: de membraanpotentiaal neemt af, waarbij er warmte ontstaat. ROS stimuleert vorming van UCP2 [152]. Gemeten is dat schildklierhormonen invloed hebben op de vorming van UCP [49]. Thermogenese bij de mens bestaat uit een deel verkregen door rillen, een een deel, ''nonshivering thermogenesis'' uitgevoerd door UCP1 in het bruine vet [185,186]. Andere weefsels dan bruine vet hebben UCP2 of UCP3, waar de rol nog onduidelijk van is, mogelijk ook betrokken bij de thermogenese. In een koude omgeving is er meer expressie van UCP1.

Complex 5 wordt bij gebruik van UCP geremd, door rem van complex 5 door IF1 (inhibitory factor 1) [173]. In de situatie van voorbeeld 2, bij een grote behoefte van de cel aan ATP, zal bij arriveren van adrenaline en noradrenaline op de cel, IF1 worden geinactiveerd. Daardoor wordt complex 5 meer aktief, zodat er meer ATP gevormd wordt in de mitochondrien [173].

(2) Door processen die afhankelijke zijn van zinkionen, van koperionen en/of van magnesiumionen. (2a) ROS kan zinkionen (en koperionen) van hun intracellulair transporteiwit metallothioneine verdrijven. Deze zink- en koperionen zijn te gebruiken als cofactor bij de synthese van superoxide dismutase, welke ROS vangt. Bovendien kunnen de vrijgekomen zinkionen de oxidatieve fosforylering wat afremmen door aan complex 3 te binden. De fysiologische toestand en gedrag bepalen dus het activiteitsnivo en instelling van de mitochondria.

Dopamine speelt een rol bij beloning van doelgericht gedrag, bij pijnvermindering en bij onrust. Voor de synthese van dopamine speelt het koperionafhankelijke tyrosinehydroxylase een rol en voor de afbraak van dopamine is dit het koperionafhankelijke monoamineoxidase. Voor de omzetting van dopamine naar noradrenaline is het koperafhankelijke enzym dopamine beta hydroxylase nodig [93].

Dopamine gaat samen met afname van mitochondriën [28]. Dopamine en prolactine zijn antagonisten (prolactine stimuleert mitogenese [27]. Dopamine remt serotonine [29]. Serotonine productie is afhankelijk van zinkionen.


Slapen

Een derde voorbeeld is de situatie waarbij de mitochondrien worden bijgesteld, oude mitochondrien vernietigt, en nieuwe mitochondrien gevormd. Dit vindt plaats terwijl men slaapt.

Gesteld wordt nu dat tijdens de slaap fusion van mitochondrien optreedt, en in de periode de magnesiumionen (indien nodig, dat wil zeggen, bij grote membraanpotentiaal over het binnenmembraan van de mitochondrium) de mitochondrien binnenstromen. Het transport van magnesiumionen vindt plaats via het proteine mrs2p, een magnesiumkanaaltje dat zich in de binnenmembraan bevindt [171]. Er is geen vergelijkbaar magnesiumkanaaltje gevonden voor de efflux, ofwel van magnesium uit het mitochondrium naar het cytosol [171]. Magnesium verhuist van mitochondrium naar cytosol door fissionprocessen en afbraak via lysosomen. De concentratie van magnesium in het mitochondrium is dus afhankelijk van de metabolische toestand (ADP/ATP) in het cytosol, waarbij de membraanpotentiaal over het binnenmembraan van het mitochondrium de schakel vormt [171].

Opmerkelijk is dat tijdens slapen (REMslaap) ontkoppeling niet optreedt in de mitochondrien*). ROS wordt nu op een andere manier bestreden, door melatonine, dat de mitochondrien zelf kunnen maken, en dat ROS bindt. Melatonine wordt uit serotonine gemaakt, met behulp van magnesiumafhankelijke enzymen. Prolactine stimuleert mitogenese: de vorming van nieuwe mitochondriën [24]. Prolactinesynthese heeft magnesium nodig als cofactor [25]. Tijdens het begin van de slaap is er een toename van prolactine [26].

Spieren van ledematen en romp zijn niet actief, een situatie dat bevorderd wordt door magnesiumionen die de receptoren van acetylcholine dempen. Ook laat magnesium het eiwit ‘’Inhiberend factor 1’’ remmend werken op complex 5 in het mitochondrium.

Normaal wordt een deel van de hoeveelheid complex 5 geremd door IF1. Het mitochondrium heeft altijd een hoeveelheid complex 5 (ATP synthase) dat geremd wordt door binding met IF1 [173]. Echter bij arriveren van adrenaline en noradrenaline op de cel, wordt IF1 geinactiveerd. Daardoor wordt complex 5 meer aktief, zodat er meer ATP gevormd wordt in de mitochondrien [173]. Deze situatie is beschreven in het tweede voorbeeld.

Bij slapen is de afbraak van adrenaline relevant. Een belangrijk enzym dat betrokken is bij de afbraak van catecholamines (dopamine, noradrenaline en adrenaline is cathechol-O-methylering-transferase (COMT) [91]. Adrenaline komt vrij bij exogene en endogene bedreiging van de homeostase [91]. COMT is ook betrokken bij de omzetting van oestrogeen (catechol-oestrogeen) en van catechol-xenobiotica [91]. Bij deze omzetting heeft COMT een magnesiumion nodig [91]. De methylgroep krijgt COMT van s-adenosyl-L-methionine (SAM), waardoor SAM verandert in s-adenosyl=L=homocysteine (SAH) [91]. Vitamine B12 is nodig om homocysteine weer om te zetten naar methionine: B12 is een cofactor bij het voor deze reactie benodigde enzym methionine synthase. Ook wordt in deze reactie foliumzuur gebruikt. Methionine kan weer omgezet worden in SAM. Door genetische variatie of door epigenetica (bijvoorbeeld bij methylering in een stressvolle jeugd) kan COMT minder aktief zijn [91]. De stressgevoeligheid kan daardoor vergroot zijn, pijngevoeligheid vergroten, de kans op depressie, of angst, kans op hypertensie en cardiovasculaire ziekten, endometriose, slapeloosheid [91]. Gevoeligheid voor ontstekingspijn kan passen bij het remmende effect van NF-kB (geactiveerd bij ontsteking) op de expressie van COMT [91]. Bij pijn wordt genoemd: musculoskeletal pijn, gastro-intestinal pijn, fibromyalgie [91]. Overigens is een minder aktieve COMT bevorderlijk voor het werkgeheugen.

Van belang in het kader van het TCM werkingsmechanisme is dat COMT magnesium nodig heeft, en dat magnesium een pijnverminderende werking kan hebben. Bovendien is tijdens de slaapperiode minder behoefte aan adrenaline, en is een goed werkzaam COMT enzym met voldoende magnesium van belang: het TCM werkingsmechanisme associeert magnesium met fase Water in het Wu Xing model. Overigens kan in plaats van een magnesiumion ook een zinkion, of ander tweewaardig ion de rol van magnesium in COMT uitvoeren (Mn2+, Co2+, Zn2+, Cd2+,Fe2+, Sn2+, Ni2+). Andere ionen remmen COMT, zoals Ca2+, Fe3+,en Al3+) [91].

Tijdens de slaap is er minder adrenaline aanwezig, zodat IF1 complex 5 kan afremmen. Voor de binding van IF1 aan complex 5, zijn magnesiumionen nodig (in de vorm van mg-ATP) [175]. Hierdoor wordt de membraanpotentiaal binnen de mitochondria groter en kunnen magnesiumionen de mitochondria binnenstromen. Complex 4 en 5 bestaan uit zowel kern DNA als mitochondrieel DNA. De aflezing van mitochondrieel DNA wordt gestuurd door proteinen (LRPPRC) afkomstig van kern DNA [174]. IF1 bindt aan het molecuul LRPPRC (leucine rich pentatricopeptide repeat containing protein) dat zowel mRNA van kern als mRNA van mitochondrien beiden kan binden en zo helpt bij de vorming van complex 4 en complex 5 [173]. Magnesium heeft een belangrijke functie bij allerlei kanaaltransport in de cel en in DNA processen. Magnesium is het meest voorkomende divalente ion in levende cellen [172].

*)'s Nacht tijdens de REM slaap vindt geen activiteit van UCP plaats. Gemeten is, dat tijdens de REMslaap (rapid eye movements) het lichaam minder doet aan bijregeling van zijn temperatuur [157]. Geen rillen of hijgen ter correctie van de lichaamstemperatuur [157]. REMslaap treedt niet in, als de temperatuur niet optimaal is, dat wil zeggen te koud of te warm. Aan de andere kant: als er teweinig REMslaap is, door deprivatie van de REMslaap (telkens wakker maken, op het moment dat het EEG verandert in EEG van REMslaap) dan treedt er hypothermie op, afkoeling van het lichaam [157]. Het lijkt erop dat de mitochondrien in de spieren niet alleen minder warmte produceren (weinig ontkoppelingsproteine UCP) , maar ook minder energie (ATP), want met name tijdens de REMslaap zijn de skeletspieren weinig aktief. De hoeveelheid ROS die in mitochondrien kan ontstaan, wordt op deze manier minimaal gehouden.

Wat is de reden dat tijdens REMslaap UCP minder actief is? Bij lage UCP is de hoeveelheid gevormde ATP rechtstreeks afhankelijk is van koper- en magnesiumionen. Er is geen (UCPafhankelijke) correctie nodig voor temperatuurverschillen in de omgeving of voor gedragswisselingen waardoor de spieren tijdelijk een grotere ATP behoefte hebben. Hierdoor zou de biogenese van mitochondrien goed afgestemd kunnen worden op de hoeveelheid subunits van de (overdag) nieuw gevormde complexen 4 en 5 die met behulp van magnesium en IF1 aan elkaar worden gekoppeld.

Injectie van magnesium laat de hoeveelheid REMslaap afnemen en de hoeveelheid nonREM slaap toenemen [159]. Het blijkt dat een toename van magnesiumionen (door incubatie van magnesium aan mitochondrien afkomstig van bruine vetcellen) binden aan GDP (guanosine diphosphate) [160]. Hierdoor bindt GDP minder gemakkelijker aan UCP, waardoor UCP aktiever wordt [160]. Bijkbaar voorkomt UCP de remslaap. De aanwezigeheid van UCP voorkomt een grote membraanpotentiaal tijdens de slaap, zodat ook minder of geen influx van magnesiumionen in de mitochondrien plaatsvindt [171].


Circadiaans ritme

Er is een circadiaans ritme in de serumconcentraties van koperionen, zinkionen en magnesiumionen gemeten. Een circadiaans ritme in koper-, zink- en magnesiumionen is gemeten in het bloed [50-52], met een maximum voor zink in de ochtend en een maximum voor koper en magnesium in de namiddag. Het messenger RNA voor metallothioneine (type MT-1) vertoont een circadiaans ritme met een maximum in de namiddag [69].

Op macronivo komen tijdens de spijsvertering van het voedsel in de darmen zinkionen vrij in het bloed [187-191]. Ook komen daarbij spijsverteringsenzymen (waarvan een aantal met zink als cofactor) vrij, die mee verteerd worden. Op deze manier komen na de vertering zinkionen vrij in het bloed (die deels worden opgeslagen in de lever). Spierbewegingen (ledenmaten, romp) die als functie hebben, het lichaam te verplaatsen (langs traject van yang meridianen) geven een afname van zinkionen in het serum [192-193]. Hierdoor is er een maximum voor zink in de ochtend: na het ontbijt vindt de grootste toename van zinkionen plaats. (Gedetailleerd: in feite treedt er onmiddelijk na de aerobische oefeningen eerst een toename op van de zink concentratie in het serum [192]. Na herstel van de aerobic oefeningen is de zinc concentratie in het serum lager dan vooraf aan de oefeningen [192]. )

In de loop van dag wordt er gewerkt, en met name als de energie minder wordt, bij stress of andere verstoring van de homeostase, komt adrenaline vrij. Andrenaline stimuleert de lever tot afgifte aan het bloed van koperionen (gebonden aan het transporteiwit voor koperionen in het cerum, ceruloplasmine). afgegeven worden, waardoor de lever koperionen aan het bloed afgeeft. In de loop van de dag neemt de koperionconcentratie in het bloed toe. 's Nachts neemt koper in het serum af, mogelijk door de mitogenese, zodat koperionen ingebouwd worden in de mitochondria.

Adrenaline laat magnesiumionen uit mitochondrien en cytoplasma vertrekken naar het bloed, om daar voor bloedvatverwijding te zorgen [179]. Hierdoor komen nutrienten sneller aan bij de spieren. Magnesium neemt daardoor ook toe tot een maximum in de namiddag. Vermoedelijk neemt ’s nachts de hoeveelheid magnesiumionen in het serum weer af, en in de cel toe, om ingebouwd te worden in de mitochondrien.

De afname van magnesiumionen in het cytosol door adrenaline wordt als volgt beschreven. Infusie van cellen met adrenaline of noradrenaline gedurende 30 min tot 5 uur resulteert in toename van magnesiumionen in urine [179]. Deze informatie verloopt via de alfa-adrenerge receptor. Toevoeging van adrenaline of noradrenaline aan lever of hart van de rat resulteert aan een verdrijven van magnesium uit de organen, en een tijdsafhankelijke toename van circulerend magnesium (serum) [179]. Dit is binnen tien minuten meetbaar, met een maximun na 20 min, en blijft twee uur lang bestaan. Dit proces werkt via de beta-adrenerge receptor [179]. (cAMP was daarbij toegenomen). Adrenaline en noradrenaline laat de heoveelheid cellulaire ATP afnemen, waardoor vrij magnesium in het cytosol toeneemt. (De mitochondria produceren meer ATP, dat naar het cytosol verhuist, inclusief met de eraan gebonden magnesiumionen. In het cytosol wordt ATP verbruikt, waardoor de magnesiumionen in het cytosol vrijkomen.) Deze toename van magnesium stimuleert transportkanaaltjes (Ca/Mg en Ca/Na en Na/K). De actieve cel verplaatst K en Na ionen, waardoor magnesiumionen in het serum komen. Een toename van circulerend magnesium na adrenerge stimulatie draagt bij ter verbetering van bloedstroom (bloedvatverwijding) en zuurstof circulatie. Dit is van belang, bij een geplande of verwachtte toename van energieproductie. Hormonen die magnesiumionen uit cel naar het serum laten gaan, stimuleren ook de magnesiumion reabsorptie bij de nieren, zodat in dit proces geen verlies van magnesium optreedt [179]. Gebeurt dit ook bij chronische stress? Chronische stress kan leiden tot een magnesiumtekort [179]. Langdurig te hard werken geeft volgens TCM een yinleegte. Een magnesiumtekort door langdurige hard werken past bij het idee in het voorgestelde werkingsmechanisme van TCM dat magnesiumionen een yin effect hebben.

Vasopressine dat door de hypothalamus aan het bloed wordt afgegeven, helpt achteraf in het proces (adrenaline en verbetering van doorbloeding) om geen magnesiumionen te verliezen [180, 181] . Vasopressine komt vrij bij een hoge osmotische druk in het bloed [179]. Het stimuleert de terugresorptie van water door de nieren aan het bloed, zodat de osmotische druk weer afneemt. Hormonen zoals insuline en vasopressine laten magnesiumionen accumuleren in de cel [179]. Deze hormonen werken via activiatie van proteine kinase C route. Mogelijk is de snelle piek van calciumconcentratie in het cytosol a.g.v. vasopressine, nodig om magnesiumionen vanuit het serum de cel weer in te laten komen. Insuline versterkt de afbraak van cAMP naar AMP. Normaal gesproken is meer insuline aanwezig bij voldoende glucose in de cel. Voldoende glucose geeft minder aanleiding om de situatie te laten ontstaan, met een tekort aan nutrienten en een relatief grote vraag in de cel is naar ATP.

Transport van magnesiumionen van cytosol naar mitochondrium vindt plaats bij een grote membraanpotentiaal over het binnenste membraan [171]. Dit kan optreden als er te weinig complex 5 is, en wel veel ATP behoefte van de cel. Het transport van magnesiumionen vindt plaats via het proteine mrs2p, een magnesiumkanaaltje dat zich in de binnenmembraan bevindt [171]. Er is geen vergelijkbaar magnesiumkanaaltje gevonden voor de efflux, ofwel de uitstroom van magnesium uit het mitochondrium naar het cytosol [171].) De concentratie van magnesium in het mitochondrium is dus afhankelijk van de metabolische toestand (ADP/ATP) in het cytosol, waarbij de membraanpotentiaal over het binnenmembraan van het mitochondrium de schakel vormt [171]. Een grote membraanpotentiaal vergroot de snelheid van vorming van ROS. Meer magnesium zou kunnen leiden tot meer complex 5 (in het geval dat de subunits van complex 5 al in de mitochondrien aanwezig zijn) en afname van ROS vorming. Doordat magnesiumionen een grote watermantel hebben (i.t.t. zink en koperionen) heeft magnesium geen celllulair transporteiwit nodig, en kan in het mitochondrium het magnesiumion makkelijker in complex 5 als cofactor worden ingebouwd.

Tijdens de slaapfase wordt er een magnesiumoptimum verondersteld in het model voor het werkingsmechanisme van TCM zoals beschreven in dit artikel. Tijdens de REM slaap is weinig ontkoppelingsproteine (UCP) aanwezig, waardoor de membraanpotentiaal minder snel afneemt, juist relatief groot blijft. Een grote membraanpotentiaal stimuleert het transport van magnesium ionen van cytosol naar mitochondria [171]. Het komt hier van pas, dat tijdens de slaapfase er een magnesiumoptimum wordt verondersteld.


Spieren, gedrag en meridiaan

Kenmerkend voor TCM is de aanwezigheid van meridianen, die over de lengterichting van het lichaam verlopen. Gedrag uit zich door beweging van een set spieren. Naar voren bewegen past bij het gedrag eten, het voedsel naderen, of informatie tot je nemen (voeding, object van studie: boek dat voor je ligt, geheugen). Gedrag door beweging naar opzij linksrechts (manouvrerenstaat voor aanval en ontwijken, strategie hoe te ontsnappen als prooi voor de predator, of hoe een prooi te vangen die wil ontsnappen. Gedrag door beweging overeind gaan staan, staat voor alertheid, of juist ontspannen om toe te geven aan het slapen. Naar voren bewegen past bij de lokatie van de maagmeridiaan. Naar opzij bewegen bij de lokatie van de galblaasmeridiaan. Opstaan, bij de lokatie van de blaasmeridiaan.

De beweging van het lichaam naar voren, opzij en naar achteren kan ook uitgedrukt worden in balans handhaving. Beweging en balanshandhaving gaan hand in hand. De kleine hersenen (beschreven in de discussie van dit artikel) spelen hier een belangrijke rol bij.

Bij gedrag zijn zowel beenspieren als armspieren van belang. Ter handhaving van balans, zal de een de ander corrigeren. De spieren rondom de dikkedarm meridiaan die op de armen gelocaliseerd is, draagt bij aan balanscorrectie tijden gedrag ‘’eten’’. Tijdens het sorteren van objecten voor je, worden de armen een klein beetje opgetilt voor het verplaatsen van de objecten, een stapel met wat weg kan en een stapel met wat wordt bewaard. Op het moment dat de armen zich bij deze handeling in de lucht bevinden, worden de spieren rondom de dikkedarm meridiaan geactiveerd. De spieren op de arm rondom dunnedarm meridiaan zijn betrokken bij de spieren op de benen rondom de blaasmeridiaan. Armen omhoog oprichtend is de houding van een kind dat contact zoekt met zijn verzorger. Dit gaat over de keuze voor het delen van een emotie. Volgens de TCM is de functie van de dunne darm ''het goed waarnemen van een relevante emotie, geselecteerd tussen alle waarnemingen''.

Bij de beweging van beide armen opzij worden de spieren rondom de driewarmer meridiaan geactiveerd: dit gaat over de keus of de armen hierbij naar links of naar rechts bewegen beschrijft het volgende gedrag: wil je iemand of een object ontmoeten of juist op afstand houden. Bovendien wordt er afgestemd, of de behoefte van de omgeving bij jouw behoefte past. In het groot zijn de spieren betrokken bij het jagen op een prooi, of het wegrennen, weg van de jager.


Meridiaaninterpretatie, hormonen en neurotransmitters

Op verschillende manieren nemen de hersenen waar dat een bepaald gedrag heeft plaatsgevonden. Via efference copy van de spiercommando’s. Via de zintuigen. Via vermoeide spieren, volle maag of mate van slaperigheid. Via proprioceptie wordt waargenomen of spieren vermoeid of stijf zijn geworden: hierbij speelt ook het bindweefsel rondom de spieren een rol. Er zit ook een zekere voorspelbaarheid bij. Gedrag heeft vaak een plaats in het circadiaans ritme: slapen doe je ’s nachts, eten op regelmatige tijden, en ook de werktijden, lichamelijke arbeid vindt op gezette tijden van de dag plaats.

Gesteld wordt dat de hersenen concluderen dat er een gedrag heeft plaatsgevonden, als een meridiaan als geheel aktief of juist vermoeid is (waar te nemen als druk bij de spieren en bindweefsel – dat spieren verbind aan het geheel, bijvoorbeeld aan de botten). De hersenen reageren hierop (gecombineerd met andere waarnemingen) door hormonen en neurotransmitters af te geven. Deze sturen het lichaam aan tot verder dit gedrag uit te voeren of het gedrag af te ronden en te herstellen van het gedrag. Bij bijvoorbeeld lokale spierpijn zal een spier worden ontzien, mogelijk ook het gedrag moeizamer plaatsvinden, inclusief de moleculaire aansturingen van het gedrag.


Invloed van pijn en ontsteking op meridianen

Lokale pijn kan als effect hebben dat de beweging die de pijn zou versterken afgeremd wordt. De meridiaan bestaand uit een set van bewegingen, kan, wanneer de pijnlijke beweging daarvan deel uitmaakt, beinvloed worden. Pijn kan samengaan met een lokale ontsteking. Deze ontsteking kan veroorzaakt worden door een beschadiging, overbelasting, maar ook door een lokale infectie als gevolgt van bakterien, die normaal gesproken niet (in die hoeveelheid) in het lichaam voorkomen. Een stof die bakterien uitscheidt, lipopolysacchariden (LPS) induceert de expressie van metallothioneine. Metallothioneine aktiveert superoxide dismutase en glutathion [224]. Dit vindt plaats via de cytokinen IL-1, IL-6, TNFalfa, IFN-gamma en met stikstofmonoxide, en glucocorticoiden [224]. Zonder de aanwezigheid van LPS speelt metallothioneine ook een rol bij de aktivering van superoxide dismutase en glutathion [224]. ROS en NO (afkomstig van bijvoorbeeld geactiveerde macrofagen) verdringen zinkionen van metallthioneine, waardoor zinkionen vrijkomen. Zinkionen stimuleren de expressie van glutamaat-cysteine ligase enzym, dat betrokken is bij de synthese van glutathion. Glutathion neutraliseert vrije radikalen en is een cofactor bij glutathion peroxidase [227]. Zinkionen zijn een cofactor bij superoxide dismutase.

Bij pijn is de neurotransmitter glutamaat betrokken. Een belangrijke toepassing van zinkionen is dat ze bij neuronen glutamaatreceptoren afremmen in het doorgeven van calciumionen [228]. Tegelijk met glutamaat worden zinkblaasjes geleegd in de synaps en komen de zinkionen aan op de NMDA receptor [228]. Mitochondrien wisselen in dit proces bij aktiviatie door glutamaat zinkionen uit met het cytosol [228]. Bij een zinkdeficientie zal er teveel calcium in de cel komen, en zal nitric oxide synthase geactiveerd worden, om NO te maken [228]. Ook ROS komt vrij [228].De van metallothioneine vrijgekomen zinkionen stimuleren bovendien de vorming van metallothioneine. Vermoedelijk trekken zinkionen naar de plaats van beschadiging. Net als geactiveerde macrofagen (aangetrokken door plaatselijk afgegeven cytokinen door het beschadigd weefsel), welke ter plaatse van de beschadiging NO afgeven, dat van metallothioneine de zinkionen verdrijft [lit].

(Zinkionen zijn betrokken bij het Nrf2 stress systeem, dat betrokken is bij het waarnemen van omgevingsstress, zals hitte, U.V. en sheer stress.[228]. )


Bindweefsel

Spieren zijn via bindweefsel verbonden aan de rest van het lichaam.Beschreven is dat bindweefsel invloed heeft op de proprioceptieve informatie die de hersenen ontvangen over spieraktiviteit, die recent plaats heeft gevonden. Een bepaald gedrag en fysiologische toestand van het lichaam (werken, slapen, eten) staat voor een bepaalde set spierbewegingen, overeenkomend met een meridiaan (een van de drie Yang beenmeridianen).

Ook normaal gesproken, in het dagelijks leven zonder toepassing van acupunctuur zijn deze drie ‘’sets van spierbewegingen’’ overeenkomens met werken, slapen en eten, en gecorreleerd met de drie yange beenmeridianen ook onderhevig aan variatie. Dit wordt althans verondersteld in dit artikel. Gebruik van spieren veroorzaakt slijtage van mitochondrien, spieren en bindweefsel. Tijdens de slaapperiode en voeding worden deze aspecten hersteld. Acupunctuur aktiveert het immuunsysteem en beinvloed en optimaliseert deze herstelprocessen, wordt in dit artikel verondersteld.

In TCM diagnose is met name van belang hoe de stevigheid lokaal van bindweefsel is rond een acupunctuurpunt. Hier speelt lysyloxidase met koperion als cofactor, een centrale rol in. Ook lysyl oxidase wordt in het cytosol gevormd. Bij dieren vindt (bij groei) continu afbraak en herstel van bindweefsel plaats [131]. Koperionen spelen hier een rol door een binding te vormen tussen de collagenen in het bindweefsel. Dit gebeurt met koperion als cofactor bij het enzym lysyloxidase, dat door de bindweefselcel geproduceerd wordt in inactieve vorm, en als zodanig naar de matrix wordt uitgestoten. In de matrixruimte wordt lysyloxidase pas actief ter plaatse van beschadiging, waardoor herstel nodig is. Zinkionen spelen een rol bij afbraak van het bindweefsel (collagenasen, met zinkion als cofactor [131]. Bekeken wordt welke rol koper-, zink- en magnesiumionen hierbij kunnen spelen.


Een prik in een acupunctuur punt aktiveert het immuunsysteem

Uitgangspunt is het wetenschappelijk gemeten resultaat dat rond een geprikt acupunctuurpunt een toename van koper-, zink en ijzerionen ontstaat [1]. Bij insertie van een naald tijdens een acupunctuurbehandeling wordt de huid en onderliggend weefsel een klein beetje beschadigd. Door de beschadiging ontstaan vrije radicalen in de vorm van ROS en RNS (radical oxygen species, radical nitrogen species), die de cel beschadigen. Hiertegen wil het lichaam zich verdedigen. Dit vindt op verschillende manieren plaats.

In de cel (in het cytosol en in de mitochondrien) bevindt zich het enzym superoxidedismutase dat ROS afvangt en onschadelijk maakt en naar de lysosymen brengt om het afval onschadelijk te maken. Dit enzym superoxide dismutase heeft zink- en koperionen als cofactor. De sterk geladen koperionen kunnen de geladen ROS en RNS goed aantrekken.

Een ander eiwit dat ROS vangt, is metallothioneine (dat zowel in cytosol als in mitochondrium aanwezig is). Metallothioneine is een intracellulair transporteiwit voor vrije zink- en koperionen, en vervoert deze ionen binnen het cytosol b.v. om een koperion naar het golgi apparaat te brengen waar een eiwit wordt gevouwen, en waar het ion ingebouwd wordt als cofactor. ROS bindt het sterkst aan metallothioneine, en zal hiermee zinkionen vrijmaken en op den duur ook koperionen. (Koper bindt sterker aan metallothioneine dan zink). De vrijgekomen koper- en zinkionen kunnen worden ingebouwd in superoxide dismutase.

Mogelijk zijn bij het prikken cellen kapotgemaakt. Nieuwe cellen zijn nodig, met nieuwe membranen, waar lipiden en cholesterol deel van uitmaken. De vrijgekomen vrije zinkionen spelen een rol bij deze vorming van membranen. In de matrix, het binnenste van de mitochondrien remt zink een enzym af, zodat citroenzuur vertrekt van mitochondrium naar cytosol. In het cytosol vormt citroenzuur het startpunt van de synthese van lipiden en de synthese van cholesterol, het steroidskelet van steroidhormonen. Cholesterol speelt ook een belangrijke rol bij het soepel houden van membranen.

Het aangeboren immuunsysteem heeft eerst een opruimfase en daarna een herstelfase, wat zich weerspiegelt in de type macrofagen die daarbij voorkomen. In de opruimfase stoten M1 macrofagen een hoop vrije radicalen uit (stikstofmonoxide NO, waterstofperoxide, superoxide) om beschadigde onderdelen verder af te breken. Hiermee kunnen zij ook virussen en bacterien aanvallen. In de opruimfase geven de M2 macrofagen het groeihormoon ornithine af, voor opbouw van nieuwe cellen. M1 en M2 ontwikkelen zich uit dezelfde basis immuuncel en komen tegelijk voor. In eerste instantie zijn er meer M1 macrofagen, en op den duur komen er steeds meer M2 macrofagen in de door het prikken de beschadigde locatie [44-46].

De macrofagen en het beschadigde weefsel geven bovendien stoffen af (cytokinen) die via de bloedsomloop de lever activeren om koperionen (verpakt in het eiwit ceruloplasmine dat de lever aanmaakt) af te geven aan het bloed (verhoogt productie van ceruloplasmine: [25, 50]). Tijdens de eerste fase ontstaat hierdoor lokaal een toename van koperionen, omdat door de plaatstelijk vrijgekomen cytokinen de lever meer koperionen (gebonden aan het transporteiwit ceruloplasmine) aan het bloed afgeven [41]. M1 macrofagen vormen stikstofmonoxide (NO). Bij de vorming van NO-radicalen staat het sleutelenzym NOsynthase centraal, een enzym dat afgeremd wordt door zinkionen. Koperionen kunnen in het cytoplasma van de macrofagen de zinkionen van metallothioneine verdringen. In M1 bevinden zich dan minder vrije zinkionen om NOsynthase te kunnen afremmen. NOsynthase is dan effectief.

In een later stadium produceren de type M2 macrofagen het groeihormoon ornithine, dat gebruikt wordt bij het herstel van het beschadigde weefsel. Bij de vorming van ornithine speelt het sleutelenzym ornithine decarboxylase een rol, een enzym dat wordt gestimuleerd door zinkionen. In de tweede fase wordt verondersteld dat relatief meer zinkionen aanwezig zijn, en wordt M2 efficienter.

Wetenschappelijk onderzoek heeft na acupunctuur een toename van M2/M1 gevonden [44]. Acupunctuur draagt bij aan de optimale werking van M2 macrofagen. Rond een geprikt acupunctuurpunt ontstaat een toename van zinkionen [1]. De lokale beschadiging door het prikken, laat ROS vrijkomen, dat in de cel zich aan het eiwit metallothioneine bindt, waardoor dit zinkionen (die aan dit eiwit gebonden waren), vrijkomen.

De toename van koperionen heeft invloed op een beter transport van ijzerionen via de membraan naar het cytosol van de cel [41]: Het koperion dat via ceruloplasmine aankomt, zet het ijzerion om van twee- naar driewaardig, dat in het cytosol beter gebruikt wordt.

Samengevat: na een prik komen lokaal eerst meer koperionen vrij, dan meer zinkionen. Later zal bij de beschrijving van pijn ook een verandering van de neurale geleiding van dat acupunctuurpunt naar de hersenen.


Prikken werkt waarschijnlijk directer dan via voeding. De opname van zinkionen via de darmen wordt streng gereguleerd, ter handhaving van de zinkhomeostase []. Een teveel aan zinkionen wordt vastgehouden in de darmwand, doordat dit een toename van metallothioneine veroorzaakt. De MT gebonden met zink en koperionen vertrekt via de ontlasting uit het lichaam. Ook de nieren helpen met uitscheiden van een teveel aan zinkionen in het bloed. Doordat acupunctuur met naalden een insertie in het lichaam te doen, op een specifieke plaats, volgens TCM regels, worden cellen beschadigd en het immuunsysteem geactiveerd, waardoor lokaal sneller zinkionen zich verzamelen. De drempel via de darmen wordt zo vermeden.


Prikken verbetert structuur van het acupunctuurpunt: minder stijf, minder slap, optimaal elastisch

Prikken van een acupunctuurpunt geeft verbetering aan de kwaliteit, de elasticiteit, en de mate van stevigheid van de lokale bindweefsel structuur rond een acupunctuurpunt. Als bevestiging voor een geschikte puntformule voor een patient, wordt vaak het betreffende punt bij de patient eerst gepalpeerd, om de mate van stevigheid en gevoeligheid te bepalen. Gevoeligheid van een punt tijdens palpatie kan een indicatie zijn voor geschiktheid van het punt om te prikken. Na prikken verbetert de elasticiteit en soepelheid van een acupunctuurpunt.

Kwaliteit van het bindweefsel wordt mede bepaald door de hoeveelheid lysyloxidase dat de bindweefselcel produceert. Lysyloxidase bepaalt de elasticiteit en stevigheid van het bindweefsel in de buurt van het acupunctuurpunt [100]. lysyloxidase heeft een koperion als cofactor. Dit koperion wordt ingebouwd in lysyloxidase in het Golgiapparaat. Beweging van de spieren stimuleert de productie van lysyloxidase. Door de schuifspanning van de spieren onderling en spieren ten opzichte van botten, gaat de bindweefselcel meer lysyloxidase produceren [19]. Vervolgens wordt lysyloxidase uitgescheiden in de extracellulaire ruimte, in niet-actieve vorm. Pas bij de locatie van de beschadiging verderop, wordt lysyloxidase aktief. In actieve vorm maakt lysyloxidase in het bindweefsel crosslinks tussen collageen en elastine. Schuifspanning komt veel voor in de buurt van uitsteeksels van bot, waar diverse spieren aan gehecht zijn. Acupunctuurpunten kunnen bijvoorbeeld gelocaliseerd zijn op zo'n punt van schuifspanning. De door het prikken vrijgekomen koperionen kunnen in de bindweefselcel de productie van lysyloxidase efficienter versnellen.

De snelheid van productie van lysyloxidase is afhankelijk van de concentratie zinkionen, koperionen en magnesiumionen in het cytosol. Dit is als volgt in te zien. In het cytosol is het transporteiwit voor koper en zinkionen het eiwit metallothioneine. Na prikken in een acupunctuurpunt is een toename in metallothioneine gemeten [17]. De kleine beschadiging van het prikken maakt ROS vrij dat nog beter bindt aan metallothioneine dan zink dat doet. ROS verdrijft zinkionen van de metallothioneine. Zinkionen stimuleren de synthese van metallothioneine. (Dit gebeurt via zink sensor MTF-1 (metal response element binding transcriptionf factor 1, een zinkbindend molecuul in het cytoplasma). Dit coordineert de expressie van MT en van zinktransporter 1 (ZnT1).[130]). Metallothioneine vervoert koperionen in het cytosol naar het golgi apparaat, om het daar te laten binden aan lysyloxidase.

Hoe meer koperionen in het cytosol, hoe meer ze gebonden zijn aan metallothioneine, en hoe sneller de lysyloxidase productie. Zinkionen spelen als volgt een rol in dit proces: op de bindingsplaats op metallothioneine voeren koper en zink competitie uit, waarbij koper iets sterker bindt [56].

Magnesium heeft een ander effect: de competitie tussen zink- en magnesiumionen, zorgt ervoor dat magnesium de synthese van metallothioneine remmen [144]. In detail: in de lever hebben magnesiumionen als volgt een invloed op de hoeveelheid MT [222]: gemeten is dat een magnesiumdeficientie als effect heeft dat de hoeveelheid mRNA toeneemt van zinktransporter ZIP14 dat in de lever zinkionen over het plasmamembraan transporteert van serum naar cytosol. Hierdoor komen er meer zinkionen in het cytosol van de levercellen, waardoor de hoeveelheid MT toeneemt [222]. (Het nut hiervan kan zijn, dat MT de hoeveelheid oxidatieve stress kan verminderen. Deze oxidatieve stress in de cel kan ontstaan door de magnesiumdeficientie [222]). Overigens hebben de cytokines IL-1beta en IL-6 ook als effect dat er meer mRNAvan ZIP14 in de levercellen ontstaat [222]. (Het is gemeten bij levercellen: bij het beschrijven van het TCM mechanisme wil je dat het ook geldt voor spier- en bindweefselcellen.).

In Tabel 1 is het effect van ionen in het cytosol op de vorming van lysyloxidase samengevat.

Figuur 3: stevigheid bindweefsel en effect van koper-, zink- en magnesiumionen. Ionen in mitochondrien en cytosol wisselen met elkaar uit, afhankelijke van fysiologie, behoefte aan energie en warmte, gedragssoort.


                 


                     


Volgens de beschrijving van het voorgestelde TCM werkingmechanisme kan dit letterlijk opgevat worden als de structuur (vastheid, elasticiteit) van het bindweefsel:Ling Shu hoofdstuk 35, beschrijft een acupunctuurpunt als ''Find the hole between the flesh''. ''If you miss the hole, needling the acupuncture point does not result in an arrival of Qi''.


Meridiaanligging

Lokatie van meridianen op het lichaam beinvloedt lokale activiteit van mitochondriën

Niet alleen gedrag en bijbehorende fysiologie, maar - als een extra variabele - ook de lokatie van het lichaam bepaalt de hoeveelheid warmte en energie die door de mitochondrien geproduceert worden. Later zal beschreven worden dat dit ook geldt voor acupunctuurpunten op onderarmen en onderbenen in vergelijking met de rest van het lichaam (shu transporting points die op een deel van elke meridiaan liggen). Nu worden eerst de meridianen met elkaar vergeleken qua ligging op het lichaam. Figuur 3 laat zien dat de lokatie van een meridiaan aan de zijkant, achterkant of voorkant van het lichaam is. Elk heeft een andere relatieve behoefte aan opwarming, ofwel aanpassing aan veranderingen in de omgevingstemperatuur. De galblaasmeridiaan aan de zijkant is het verst verwijderd van het middelpunt van het lichaam (aorta vervoert veel warmte), en is relatief het snelst onderhevig aan afkoeling. De behoefte aan warmteproduktie door de mitochondriën in de spieren langs dit traject, en mogelijk behoefte van deze mitochondriën aan koperionen zal daar het grootst zijn. De voorkant van het lichaam is relatief het warmst en meest beschermd. Dit is de locatie van de niermeridiaan. Mitochondriën in spieren langs het traject van de niermeridiaan bezitten mogelijk relatief minder koperionen en meer magnesiumionen, omdat hier meer de nadruk op energieproductie en iets minder op warmte productie ligt (zie Figuur 2). Het gaat hier om het effect van omgevingstemperatuur op het lichaam. De ligging van de meridianen, bijvoorbeeld op de romp, beschrijft de warmtebehoefte: de zijkant (galblaasmeridiaan) koelt meer af en heeft de meeste mitochondriën nodig (koper). De vaak beschutte voorkant (niermeridiaan) koelt het minst af. Halverwege (lokatie van de maagmeridiaan) is een tussenpositie: de koperionen in de mitochondriën worden hier geremd door zinkionen. Ter hoogte van de blaasmeridiaan naast het ruggemerg (backshu punten) bevinden zich wat meer zinkionen [43,85]. Er is dus een verband voorgesteld tussen lokatie van meridiaan op het lichaam, behoefte aan opwarming bij afkoeling van omgevingstemperatuur, en een rol van cofactoren: koper-, zink- en magnesiumionen binnen mitochondriën.



Figuur 4: Meridianen, lokatie op lichaam en kans op afkoeling bepaald koper-, magnesium- en zinkgehalte.

Galblaasmeridiaan ondervindt de meeste afkoeling wanneer de omgevingstemperatuur afneemt. Een koude omgeving leidt als volgt tot een toename van koperionen in de mitochondrien. In de mitochondrien stimuleren de koperionen via complex 4 zowel vorming van ATP als vorming van hitte. Kou levert stress en adrenaline op. De adrenaline laat de lever meer koperionen afgeven aan het bloed. Dit geeft een snellere productie van complex 4. Een koude omgeving vraagt om meer ATP in de cel (ATP om te rillen) en een hogere warmteproductie door de cel. Dit geeft een toename van [ADP]/[ATP] in het cytosol. Omdat koperionen als cofactor in complex 4 zijn ingebouwd, is de hoeveelheid koperionen in een mitochondrium voornamelijk te beinvloeden via nieuwe synthese van complex 4.

Omdat met name de zijkanten en bovenkant van het lichaam het meest aan afkoeling onderhevig zijn (de yange gebieden), zal dit proces op die lokatie het grootst zijn. Als geheel zullen aan de zijkant van het lichaam meer koperionen in de mitochondrien in de cel zitten, om zowel warmte als ATP in voldoende mate te produceren. Omgekeerd, zal bij een relatief warme omgevingstemperatuur iets minder behoefte zijn aan koperionen.

Nier- en renmai meridiaan: Meridianen op de buik zullen relatief meer magnesiumionen bezitten, en minder koperionen. Wanneer minder warmteproductie nodig is, zijn ook minder koperionen nodig om de membraanpotentiaal op te bouwen. Andersom geldt ook: wanneer er minder koperionen aanwezig zijn, is het risico op een te grote membraanpotentiaal kleiner, zodat minder UCP toegepast hoeft te worden, met als bijeffect de warmteproductie in de cel. Omdat magnesium en koper ingebouwde cofactoren zijn, zal correctie van de hoeveelheid complex 5 t.o.v. complex 4 pas plaatsvinden tijdens de vorming van nieuwe mitochondrien, via fission en fusion. Zinkionen corrigeren de mitochondrien relatief snel. Bij teveel warmteproductie en/of teveel energieproductie is er kans op een verhoogd membraanpotentiaal, waardoor ROS ontstaat. De ROS verdringt zink van metallotioneine in het mitochondrium, waardoor zink vrijkomt in het mitochondrium. Omdat zink remmend werkt op complex 3, zal de membraanpotentiaal minder snel weer te groot worden.

Maag-, milt- en blaasmeridiaan: de tussenliggende posities: Zinkionen in de cel reageren snel op een afname van stookbehoefte van de cel. Zinkionen remmen complex 3 (bc1-center) van de oxidatieve fosforylering, door binding aan de buitenkant van dit complex, waardoor er een conformatie verandering van het enzym ontstaat en het minder effectief is [124]. Zink is geen cofactor en hoeft niet ingebouwd te worden via mitogenese, wat een langzamer proces zou zijn.


Verband tussen gedrag en organen.

In acupunctuur zijn meridianen elk gekoppeld met een ander meridiaan. Wanneer gelet wordt op het type ion, en welk orgaan deze concentratie het meest laat veranderen kom je op de volgende verbanden:

De lever geeft koperionen aan het bloed af, en dit is meer, als er een toename van adrenaline in het bloed aanwezig is.

De pancreas geeft verteringsenzymen met zinkionen aan de darmen af. Dit is in de ochtend het moment dat de concentratie van zinkionen in het bloed maximaal is, en nog niet veel spieraktiviteit heeft plaatsgevonden. Spieren geven direct na spieraktiviteit zink af aan het bloed, vervolgens, op langere termijn, gedurende spierarbeid op de dag, nemen de spieren zinkionen uit het bloed op, voor herstelprocessen binnen de spieren.

De nieren proberen de homeostase van diverse ionen te handhaven. M.b.t. magnesium zijn de nieren de belangrijkste factor, om niet teveel magnesium te verliezen, na een periode van arbeid, waarbij adrenaline de magnesium uit de cel laat stromen naar het serum.

Tenslotte speelt mogelijk het enzym carboanhydrase een belangrijke rol tussen de associatie van meridiaan met orgaan. TCM beschrijft een orgaanklok, waarbij orgaan en meridiaan een optimale werking hebben binnen het circadiaans ritme. Voor elk van de 12 meridianen zijn dat een tweetal uren, ieder op zijn eigen stereotype tijdstip.

Tijdens het tweetal uren dat meridiaan A aktief is, zullen de spieren langs het traject van deze meridiaan in eerste instantie zinkionen in het serum laten toenemen. Het met meridiaan A geassocieerde orgaan A zal tijdens deze twee uren (m.b.t. bijbehorend ‘’ion’’ variatie) het meest aktief zijn. Een aktief orgaan, orgaan A, zal eerder zijn tekorten voelen, dan een inaktief orgaan. Het zinkafhankelijke carboanhydrase speelt hier een rol. Carboanhydrase bespeurt of de zuurgraad toeneemt, door het ATP vormingsproces. Als dit het geval is, zal carboanhydrase de vorming van nieuwe mitochondrien in het orgaan, orgaan A stimuleren.

Per orgaan heeft carboanhydrase ook nog een andere voor het orgaan specifieke werking. Carboanhydrase speelt een rol bij de gaswisseling (CO2) afgifte in de longen, en bij metaboliserende weefsels, waar CO2 vrijkomt (bij de mitochondriele vorming van ATP), en via H2CO3 protonen [213]. Protonen, zuur milieu worden opgevangen in de buffer van het bloed, carboanhydrase wordt hierdoor wel geactiveerd door de vrijgekomen protonen [213]. Carboanhydrase speelt verder een rol bij de ontgifting in de darmen (zuur houden van lysosomen), bij de zuurvorming in de maag, en bij de vloeistofbalans via HCO3- in de nieren, en bij het soepel houden van het gebied tussen de ruggewervels. Carboanhydrase speelt een rol bij osteoporose: het helpt in het bot calciumionen vrij te maken [213]. Het speelt ook een rol bij de secretie van electrolieten in weefsels en organen [213]. In de hersenen zou carboanhydrase een rol kunnen spelen bij geheugenvorming: de overgang van het korte termijn geheugen naar het lange termijn geheugen (via Extracellular signal Regulated Kinase (ERK) route in cortex en hippocampus [210]. Bij ratten is gemeten dat carboanhydrase betrokken is bij het geheugen voor lokaties waar gevaar dreigt, waardoor het voor het dier duidelijker is waar het veilig is en waar niet [210]. Carboanhydrase speelt een rol bij botresorptie, bij lipogenese en bij oedeemvorming [210, 213]. Ook speelt carboanydrase een rol in de hartspier [211]. Tenslotte speelt carboanhydrase een rol bij de bestrijding van infecties door protozoa, fungi en bacterien [213]. Carboanhydrase is een van de snelst werkende enzymen [213]. In alle cellen heeft carboanhydrase vermoedelijk een stimulerende invloed op mitochondriele biogenese. De vele functies van carboanhydrase leveren daarom argumenten voor een bijdrage van carboanhydrase aan de link tussen de meridiaan activiteit met orgaanactiviteit.


Figuur 5: Eerst wordt in de hersenen het soort gedrag bepaald. Dan wordt een set spieren geactiveerd, passend bij het gedrag. Proprioceptieve informatie (waarin de kwaliteit van het bindweefsel aan bijdraagt) geeft terugkoppeling aan de hersenen hoelang het gedrag is vol te houden. De koppeling tussen meridianen en organen wordt als volgt verondersteld. De fysiologie waar de organen bij betrokken zijn kan bij het gedrag passen (of juist bij afwezigheid van betreffend gedrag, zoals tijdens slaap bij ontspannen blaasmeridiaan), of omdat dit het best past in het circadiaans ritme. Hierbij is van belang dat passende fysiologie ook betekent dat de aktiviteit van de mitochondrien passend zijn: hoeveel ATP heeft de cel nodig, en hoeveel nutrienten komen op dat moment aan bij de mitochondrien, om ATP van te maken. In figuur 7 is ook zichtbaar, hoe zinkionen vrijgekomen uit kleine spierletsels bij het (door de hersenen hormonaal geactiveerde) orgaan arriveren, en daar - indien nodig - de mitochondrien biogenese laten toenemen, via het enzym carboanhydrase. De lever is verantwoordelijk voor de zinkhomeostase in het bloed, en regelt de afgifte van albumine met zinkionen aan het bloed. Vermoedelijk zijn de toenames en afnames in het zinkgehalte van het bloed marginaal. De hersenen bepalen via hormoonafgifte de orgaanactiviteit. Uiteraard zijn de zinkionen uit de homeostase in het serum beschikbaar voor de organen. Armen en benen werken samen ter handhaving van balans tijdens de beenbewegingen.



Figuur 6: De hersenen maken de keuze, welk gedrag wordt gestart. Een set spieren passend bij het gedrag wordt geactiveerd. Via terugkoppeling nemen de hersenen waar, of de spieren betreffend gedrag al lang uitvoeren en vermoeid raken, en wat de conditie van de spieren is. Hierbij speelt de kwaliteit van het bindweefsel een rol.

Bij een gedrag werken armen en benen samen, zodanig dat er geen balansverstoring tijdens de beenbewegingen plaatsvindt. Omdat de benen de grootste verstoring van balans geven, vergeleken met de armen, worden de armen het eerst geaktiveerd. De hersenen nemen waar dat de armen klaar zijn om zich aan te spannen (in de figuur de regel: yang arm -> van hoofd naar voet). Vervolgens start de yang been meridiaan. Deze volgorde: eerst arm meridiaan, dan beenmeridiaan is ook in de orgaanklok zichtbaar.

Bij het starten van de yang been meridiaan staan de zintuigen als eerste scherp. De yangmeridianen starten ter hoogte van de zintuigen op het hoofd, waar ook de nummering van de acupunctuurpunten begint. Na verrichte arbeid is herstel nodig, de yin beenmeridiaan wordt aktief. Voeten en onderbenen ondergaan het meeste effect van de zwaartekracht en lichaamsgewicht. Het bloed en de lymfe dient weer terug te vloeien naar het lichaam. Dat vindt sowieso plaats, maar in rust zal dit gemakkelijker plaatsvinden. Acupunctuurpunten van de yin beenmeridiaan zullen ter hoogte van voeten en onderbenen eerder een ''energetische leegte'', ofwel een drukgevoeligheid of verandering van kwaliteit van bindweefsel in de locatie van het acupunctuurpunt bevatten. Daarom zal hier eerst gecheckt worden wat de kwaliteit van de punten is, en daarna naar boven richting lichaam oplopen. Dit past bij de nummering van de acupunctuurpunten op de meridiaan.


Vijf fasen van Wu Xing


Figuur 7: Tussen de fasen vinden diverse competities plaats (rode pijlen), namelijk tussen zink- en koperionen, en tussen zink- en magnesium ionen (controle stappen). Op bepaalde bindingsplaatsen van het celmembraan vind er competitie plaats tussen zinkionen en ijzerionen, en tussen zinkionen en koperionen [147]. Cu, Zn en Mg kunnen mogelijk gezien worden als de drie warmers in TCM. Ijzer is in zekere zin afhankelijk van koper, omdat ceruloplasmine met koperion nodig is om ijzer in de goede lading de cel in te krijgen [100]. De lichtblauwe pijlen in Figuur 7 beschrijven voedende relaties tussen de vijf fasen: hout voedt vuur, vuur voedt aarde, aarde voedt metaal en metaal voedt water. Biochemisch zouden deze voedende relaties beschreven als volgt beschreven kunnen worden. Hout voedt vuur: koperionen zijn nodig om ijzer door de cel te laten opnemen []. Vuur voedt aarde: dit wordt in TCM ook andersom toegepast: aarde stimuleert vuur: zinkionen stimuleren de vorming van metallothioneine en metallothioneine laat ferritine ijzerionen vrijgeven in de cel (ferritine is een proteine dat ijzerionen in de cel opslaat). Aarde voedt metaal: insuline laat magnesiumionen terugkeren van het bloed naar de cel. Vuur remt Water: adrenaline laat koper toenemen in de cel, ten koste van magnesium: magnesium vertrekt daarbij uit de cel. Metaal voedt Water: bij water treedt herstel van mitochondrien op, en treden magnesiumionen de mitochondria binnen door porien die opengaan bij grote membraanpotentiaal in de mitochondrien. Dit wil zeggen dat de cel minder ATP gebruikt en voldoende in rust is. Tijdens fase metaal neemt magnesium in het cytoplasma toe. Magnesium remt de vorming van metallothioneine (en andere zinkafhankelijke processen).

Metaal staat voor opruimen: behouden van het goede en verwijderen van slecht functionerende onderdelen of cellen. De bindweefselcel raakt zink en koperionen kwijt, door lysyloxidase en collagenase uit te scheiden dat het bindweefsel herstelt of aanpast. De neuronen raken zinkionen kwijt door zinkblaasjes af te scheiden in de synaps, mogelijk van belang voor leerprocessen. Is de cel erna nog voldoende vitaal? Bij teveel ROS kunnen mitochondrien hun porien openstellen voor cytochroom c, dat het apoptose proces (geprogrammeerde celdood) in gang zet. Cellulair zink (maar geen zink excess) remt apoptose, en een tekort aan cellulair zink induceert celdood [230]. Pas nadat zeker is dat de cel daarna nog voldoende vitaal is, heeft het zin, om de mitochondrien te herstellen in de waterfase. Een reden voor afname van cellulair zink (in een bindweefselcel) kan mogelijk een infectie zijn op een lokatie verderop in het lichaam. Mogelijk zijn diverse ionen, zoals zinkionen de cel uit vertrokken om gebruikt te worden door cellen van het immuunsysteem.

In de beschrijving hier van voedende relaties wordt niet precies figuur 7 gevolgd. Japanse acupunctuur maakt relatief meer gebruik van de voedende relaties die hier biochemisch zijn beschreven [pc].


Pijn

Prikken verandert geleiding van informatie van huidsensoren naar hersenen: over pijn, purinerge receptoren in het ruggemerg en rol van zinkionen.

Dat acupunctuur bij pijn werkzaam is, is bekend. Pijn kan acuut zijn, zoals bij spierpijn, na langdurig gebruik van betreffende spier, en daarbij lactaat ontstaan is. Acute pijn kan ook bij een ontsteking ontstaan. In principe heeft pijn een beschermende werking, zodat de locatie van de pijn minder gebruikt wordt, er minder met de pijnlijke spier bewongen wordt, totdat herstel of genezing is opgetreden. Na herstel zou de pijn weer moeten afnemen. Pijn over langere termijn, chronische pijn heeft een ander biochemisch mechanisme, dat nog niet geheel duidelijk is.

Bij pijn is de neurotransmitter glutamaat betrokken. Glutamaat-receptoren worden geremd door koper-, zink- en magnesiumionen [35, 38]. Bij chronische pijn is het magnesiumion uit de glutamaatreceptor (de NMDA soort onder de glutamaat-receptoren) vertrokken [106]. In de dorsale wortel van het ruggemerg waar de zenuw loopt die pijngewaar-wording doorgeeft, komen veel glutamaatreceptoren en purinerge receptoren (waarop ATP en adenosine de neurotransmitters zijn) voor. Wanneer in een celcultuur van cellen uit dorsale hoorn van ruggemerg ATP wordt toegevoegd, wordt glutamaat vrijgegeven [107]. Bij chronische pijn ontstaan in de dorsale wortel meer receptoren voor ATP (P2X4) [108]. Blokkade van deze ATP receptoren geeft afname van de pijn [108]. Acupunctuur, perifeer toegepast (ledematen) verder weg gelegen van de betreffende dorsale wortel, geeft een afname van de hoeveelheid ATP receptoren [109, 110]. Dit laat zien dat acupunctuur effect heeft op aspecten van het mechanisme van chronische pijn.

Bij chronische pijn is het magnesiumion uit de glutamaatreceptor (de NMDA soort onder de glutamaat-receptoren) vertrokken [106]. Een pijnlijke lokale ontsteking beinvloedt bovendien de lokale elasticiteit van het bindweefsel, waarbij koper- zink- en magnesiumconcentratie in de cellen meedoen. Eerder is beschreven dat koper- en zinkionen invloed hebben op de efficientie van macrofagen type 1 en 2, betrokken bij opruimen en nieuwvorming van membranen van cellen [44-46].

In de anamnese van acupunctuur wordt de pijn onderverdeeld, onder anderen, in pijn dat afneemt tijdens beweging (M2 fase) en pijn dat afneemt tijdens rust (M1 fase). Tijdens de M2 tijdens het herstel, is het van belang voorzichtig te bewegen, zodat het herstel passend is bij lichaamsbewegingen. Glutamaat speelt bij dit leren een rol via diens glutamaat (NMDA) receptoren [113]. M2 gedijt bij zinkionen, M1 gedijt minder bij veel zinkionen.

Zinkionen (behorende bij fase Aarde) spelen een rol bij leren, het versterken van de synaptische verbinding tussen twee neuronen [113]. Bij chronische pijn zijn de verkeerde dingen aangeleerd. Zinkionen stimuleren juist de P2X4 receptor [111]. Koperionen remmen de P2X4 receptor in de dorsale wortel van het ruggemerg. Koperionen remmen de P2X4 receptor. Het nut van demping van pijn door stress is, dat bij vechten of vluchten (overlevingsmechanisme) de pijn niet gevoeld wordt. Figuur 8 beschrijft de sensorische route van de waarneming van pijn. De locatie van purinerge receptoren in deze route is aangegeven. Een dergelijke route zal ook gelden voor de andere sensorische waarnemingen, zoals die van tast en mechanische druk. Bovendien zijn er situaties waarin pijnreceptoren ook gevoelig worden voor alleen tast (hyperesthesie). In TCM termen: de route beschreven in figuur 8 is betrokken bij de vertaling van de hersenen van spiergebruik langs de route van de meridiaan in gedrag en fysiologische behoefte.

Wat is het fysiologische nut van het effect van acupunctuur? Acupunctuur veroorzaakt een tweede beschadiging ter activering van het niet specifieke immuunsysteem. De aandacht wordt verschoven van de oude pijnlocatie naar de nieuwe pijnlocatie, waarbij het aantal purinerge receptoren in de dorsale wortel afneemt, en dan ook de sensatie van de pijn. De pijnbestrijdings-methode van Tan maakt hier gebruik van, en selecteert acupunctuurpunten op locaties zonder pijn, die vaak deel uitmaken van een gemeenschappelijke beweging met de pijnlijke lokatie. Dit kan bijvoorbeeld lopen zijn, waarbij arm en contralaterale been tegelijk worden bewogen. Het gemeenschappelijk neurale traject - in ruggemerg en hersenen - kan bij chronische pijn geleerd hebben de pijn te blijven waarnemen. Mogelijk veroorzaakt de Tan methode een reset van dit gemeenschappelijke deel.


                            

Figuur 8 (UIt: [107]): Purinerge signalering bij acupunctuur. ATP is ook een soort neurotransmitter (lokaal) met eigen receptoren, purinerge receptoren (P2X). Deze receptoren bevinden zich in de route van de verwerking van de waarneming van pijn. Deze route verloopt van huid via zenuw naar dorsale hoorn van het ruggemerg, naar het ruggemerg, en uiteindelijk de hersenen. Receptor P2X7 zit op macrofagen, dei zelf ook ATP afgeven. Daarmee informeren de macrofagen andere macrofagen in de buurt. Receptor P2X7 is betrokken bij ontstekingspijn. Receptor P2X3 zit op de vrije zenuw uiteinden die pijn waarnemen, en speelt een rol bij neuropathische pijn. Receptor P2X4 speelt een rol bij chronische pijn: bij neuropathische pijn en mechanische hypergevoeligheid. P2X4 zit op interneuronen (gliacellen) in de dorsale hoorn van het ruggemerg. Na beschadiging stimuleren Toll Like receptoren (betrokken bij ontsteking) de vorming van P2X4 receptoren [108]. Na beschadiging komt ook ATP vrij, dat op deze manier zijn informatie gemakkelijker doorgeeft via de dorsale hoorn. ATP toevoegen aan een celcultuur met cellen uit dorsale hoorn, resulteert in vrijgeven van glutamaat [107]. Blokkade van deze receptoren geeft afname van chronische pijn [109,110]. Acupunctuur (in huid) geeft ook afname van de hoeveelheid purinerge receptoren P2X4 in het ruggemerg [109,110]. In dit model is het model voor pijn van Melzack en Casey te herkennen [214, 215]. Zij beschrijven dat pijn een sensorische, een affectieve en een cognitief-evaluatieve kant heeft. Dit lijkt op de beschrijving van het mechanisme van acupunctuur.

Interessant bij chronische pijn is dat koperionen beide receptoren P2X4 en P2X7 afremmen (bij vluchten voel je minder pijn) [37]. Zinkionen echter doen wat anders: zinkionen remmen P2X7, maar stimuleren P2X4 [37]. Het lijkt erop dat in de chronische situatie zinkionen betrokken zijn bij een leereffect in de dorsale hoorn, op de route van de pijnlijke locatie naar de hersenen. Nu komt de methode van Tan in beeld: bij bestrijding van chronische pijn is het daar van belang om acupunctuur toe te passen op een (gerelateerd gebied) dat geen last van pijn heeft. Hiermee wordt een ''gezonde route'' bevestigd, en dit leert door het prikken.

Bij acute pijn wordt wel lokaal geprikt: zinkionen remmen P2X7. Acupunctuur en Tan zijn niet alleen werkzaam bij pijn, maar ook bij andere locale verschijnselen, zoals jeuk, tastzin. Mechanische overgevoeligheid, dat vaak optreedt bij langdurige chronische pijn: deze waarneming wordt ook via de dorsale hoorn aan het ruggemerg doorgegeven. Overgevoeligheid heeft een relatie met veel (of effectieve receptoren voor) glutamaat als neurotransmitter, ook op het nivo van de hersenen.

De purinerge receptoren in Figuur 6 spelen daarom een centrale rol in de vertaling van tastzin en pijnzin van de acupunctuurpunten, naar gedrag en fysiologie: de signalen worden doorgegeven aan de hersenen (het cerebellum met zijn sterk lerend vermogen en met zijn betrokkenheid bij perceptie van beweging) die ''een meridiaan'' vertaalt in een bijdrage aan een bepaalde fysiologie, en productie bijstelling van hormonen. De werking van een prik in een acupunctuurpunt is dus niet alleen vertaald als een verandering van de stevigheid van het lokale bindweefsel, maar ook door een verandering van de neurale geleiding van dat acupunctuurpunt naar de hersenen.


Samenvatting.

in dit verhaal is geprobeerd om het werkingsmechanisme van acupunctuur meer in het algemeen: de Traditionele Chinese Geneeswijze (TCM) die hieraan ten grondslag ligt, uit te drukken in termen van koper-, zink-, en magnesiumionen. Uitgangspunt is, dat rond een geprikt acupunctuurpunt een toename van koper-, zink en ijzerionen is gemeten [1]. De stevigheid van de lokale bindweefselstruktuur wordt ook beinvloed door de activiteit van spieren in de buurt van het acupunctuurpunt. De hersenen maken een associatie tussen bewegingen van verschillende spiergroepen die gelijktijdig plaatsvinden, en bepaald gedrag. Dit geheel vormt in de hersenen het concept ''meridiaan''.

De mate van stevigheid van lokaal bindweefsel zegt iets over de recente spieractiviteit van de afgelopen week, van spieren in de omgeving van het punt. Beide processen, zowel de mate van stevigheid van locaal bindweefsel, als recente spieractiviteit, worden verondersteld samen te gaan met het teloor gaan van enkele mitochondriën, waardoor de ionen uit deze mitochondriën in het cytosol of in de extracellulaire ruimte vrijkomen. Tijdens de slaap worden de meeste nieuwe mitochondriën gemaakt. Lichamelijke beweging en prikken laat enkele zwakkere versies van de vele mitochondriën in cellen sneuvelen. Deze mitochondriën worden tijdens de slaap vernieuwd. De mitochondrien vormen een reservevoorraad van koper zink en magnesium, die tijdelijk vrijkomen bij toename van lichaamsbeweging en bij prikken.

Je zou kunnen zeggen dat koperionen, zinkionen en magnesiumionen ieder een specifieke invloed op de vorming van warmte en energie in de mitochondrien hebben. Dit past bij het idee van drie warmers in de TCM: elk ion reguleert een warmer.

Een gestagneerd of pijnlijk punt op een meridiaan kan een beweging en het bijbehorende gedrag beperken of hinderen. Prikken op een gestagneerd of leeg punt, kan effect hebben op de meridiaan (waar het punt op ligt) als geheel. De spieren behorende bij gedrag en bepaalde fysiologie, kunnen zich herstellen en ontspannen, zodat dit gedrag niet meer onderdrukt wordt, of te gespannen wordt uitgevoerd. Dit effect is tijdelijk, zolang het lichaam zich de kleine beschadiging in geprikte punten herinnert. Het kan aanzettten tot stimulering van het zelfgenezend vermogen en andere processen op gang brengen, alleen indien het lichaam deze capaciteit bezit.

Het hypothetische TCM mechanisme stelt een (corrigerende) regulatie van de beschikbare hoeveelheid koper, zink en magnesium in het cytoplasma, koper en zink gebonden aan metallothioneine. Ofwel: door te prikken, komen er koper- en zinkionen vrij die locaal de mitochondrien beinvloeden. Dit effect - gemakkelijker bewegen/ontspannen van bepaalde spieren - wordt door de hersenen waargenomen, en vertaald in kleine bijregelingen in de productie van hormonen en neurotransmitters. De grondgedachte is, dat door optimale regulering van de mitochondrien er voorkomen wordt dat er teveel ROS ontstaat, dat schade kan aanbrengen aan de cel. Deze optimale regulering vindt plaats door regelmatigheid in gedrag (slapen, werken, gezellligheid, rust), voeding. Dit is uitgedrukt in regelmatig beweging dat zichtbaar is in spierbewegingen langs meridianen.


Metallothioneine.

Metallothioneine staat centraal in het werkingsmechanisme van TCM en is betrokken bij diverse onderdelen van het immuunsysteem en bij reparatie. De zinkionen en koperionen die bij het prikken vrijkomen kunnen gebonden worden aan metallothioneine. De vrijgekomen zinkionen stimuleren bovendien de synthese van metallothioneine. Metallothioneine heeft diverse functies. (1) Ten eerste is metallothioneine betrokken bij zink- en koperhomeostase in het lichaam, en bij transport en opslag van deze ionen. Deze koper en zinkionen kunnen gedoneerd worden aan bepaalde enzymen, om deze enzymen te aktiveren. Metallothioneine zonder het ion (vaak zink en koper) wordt ook wel apo-metallothioneine genoemd. Apo-metallothioneine, zonder zinkionen) kan een tegenovergestelde reactie hebben als metallothioneine waaraan zink gebonden is. Apo-metallothioniene kan het zink of koper ion van een ander enzym verwijderen [229]. In de cel is een balans tussen apo-MT en Zn-MT.

(2) Metallothioneine beschermt de cel tegen teveel ROS en RNS [229]. Onder normale omstandigheden komen ROS en RNS ook vrij en hebben een regulerende functie. Er kan ook teveel ROS en RNS vrijkomen, als mitochondrien niet goed afgestemd is op ATP productie. Ook ontstaat veel ROS bij ontstekingsprocessen, ontstaan door fysieke schade, en bij de aanwezigheid van toxische metalen (vrije radikalen, oxidatieve stress veroorzakend), en ontstekingsprocessen veroorzaakt door virussen en bacterien [229].

Dit gebeurt zowel direct als indirect. Op directe wijze vangt MT zelf de ROS. ROS verdringt het zinkion en of koperion. (ROS kan naar lysosomen getransporteerd worden door MT). Op indirecte wijze wordt het zinkion en koperion dat losgekomen is van metallothioninen gebruikt voor de aktivatie van superoxide dismutase SOD, die deze twee als cofactor heeft.SOD breekt het radikaal superoxide af. MT kan ook direct zware metalen als cadmium, kwik en koperionen binden, en transporteren naar lysosomen. Ongebonden zouden deze zware metalen oxidatieve stress veroorzaken, en zou ROS en RNS ontstaan. ROS bindt aan metallothioneine, waardoor MT zijn zinkion afstaat. Dit afstaan door MT van zinkionen gaat samen met een redox reactie met glutathion (GSH/GSSG) [229].

(3) MT als zink en koperion donor. MT is een bron van koper en zinkionen voor verschillende enzymen [229]. Dit geldt voor lysyloxidase, maar ook voor andere enzymen zoals superoxide dismutase, carbonic anhydrase (reguleert pH en CO2 transport), SDH, alledine fosfatase, en aconitase in de mitochondrien [229]. Cu-MT doneert Cu aan apo-dopamine beta mono oxygenase. Het apoenzym MT pakt juist Cu van beta mono oxygenase af [229]. Beta mono oxygenase zet dopamine om in noradrenaline. Noradrenaline komt net als adrenaline vrij bij stress situaties en verhoogt de bloeddruk en verlaagt de doorbloeding van het spijsverteringssysteem. (Eerder is in deze tekst beschreven dat adrenaline de lever stimuleert tot het vrijgeven van koperionen gebonden aan ceruloplasmine. Koperionen werken hier dezelfde kant op.)

MT doneert zink aan MMP-9, een proteolytisch enzym met zink als cofactor, dat in inaktieve vomr gesynthetiseerd wordt in de cel. Het is betrokken bij degradatie van collagenen en elastine in het bindweefsel, en betrokken bij angiogenese. Door de ruimte die ontstaat door de afbraak van collagenen kunnen bij ontsteking de leuocyten makkelijker migreren naar de lokatie van de ontsteking [229]. Zn-MT doneert zink om MMP-9 te aktiveren voor de degradatie van collagenen.

(4) Ten derde speelt metallothioneine, zelf een proteine, een rol door proteine-proteine interacties, waardoor het zijn invloed uitoefend [229]. Hierdoor beinvloedt het membraantransport via endocytose. MT heeft via proteine-proteine contact invloed op de transcriptiefactor p53, dat met behulp van zinkionen de groei van kankercellen voorkomt [229]. Ook reguleert MT de aktivatie van de transcriptiefactor Nfkbeta, dat de cytokine produktie controleert, bij stress, radikalen, zware metalen, antigenen van bacterien en virussen, en betrokken is bij cell survival [229].

(5) Metallothioneine wordt veel gemaakt door astrocyten in de hersenen en is betrokken bij regeneratie van neuronen [229]. Metallothioneine speelt een rol bij celreparatie, en bij regeneratie van organen als een deel van het orgaan verwijderd is [229].

Metallothioneine komt voor in elk weefsel en cellen, maar ook in plasma, urine en vloeistof afkomstig van de pancreas [229]. Ook is metallothioneine betrokken bij endocytose, het transport van extracellulaire signalen naar binnen de cel in [229]. Endocytose vindt plaats via binding van metallothioneine aan specifieke receptoren in membranen, endocytic receptors, zoals cubilin en megalin voor het transporteren van een extracellulair signaal naar de cel. Deze receptoren komen veel voor in hepatocyten, neuronen, choroid plexus (maken hersenvocht en komen voor aan de rand van de ventrikels in de hersenen) en fibroblasten [229]. Ook is metallothioneine betrokken bij transport van koper- en zinkionen via de bloedhersenbarriere [229].

Synthese van metallothioneine vindt plaats onder invloed van verschillende factoren. Zinkionen stimuleren de MT synthese via aktivatie van MTF-1 (metal respons transcription factor 1), die zich daarna bindt aanhet promotorgebied van metallothioneine in het DNA [229]. Ook wordt de synthese van metallothioneine beinvloed door glucocorticoiden (die zich verbinden met een andere lokatie (dan MTF-1) in de promotor van metallothioneine). Tenslotte wordt de synthese van MT beinvloedt door molekulen die de redox status van de cel weergeven: in het promotor gebied zit een antioxidant respons element, waar deze moleculen zich aan kunnen binden [229]. Deze drie manieren van beinvloeding van synthese past bij de functies van MT. (Glucocorticoiden bevorderen de aanmaak van glucose. De rol van glucocorticoiden past bij de aanpassing van fysiologie van mitochondrien bij de werksituatie, waarin voeding opraakt, en meer behoefte is aan glucose en ROS kan ontstaan. Omdat vrije koperionen oxiderend zijn, en zich sterk binden aan metallothioneine is het minder waarschijnlijk dat deze op directe wijze MTF-1 binden).


Route van zink, koper en magnesiumionen via voeding versus acupunctuur

Dit artikel beschrijft het acupunctuurmechanisme in reguliere termen als functie van koper-, zink- en magnesiumionen. Betekent dit dat het effect van acupunctuur te vervangen is door bepaalde ionen bij te slikken? Behalve het verschil in de route waarin de ionen het lichaam in komen, via darmen respectievelijk via lokale activering door prikken in de huid, is een waarschuwing op zijn plaats. Driscoll (2010) beschrijft diverse bijeffecten van een overdosis mineralen en vitamines. Langdurig inname van extra zinkionen (50 mg per dag gedurende 5 jaar) kan leiden tot een tekort aan koperionen, wat aanleiding kan geven tot bloedarmoede en demyelinisering en spierzwakte. Orale inname van koperionen verbeterde deze klachten. Echter, chronisch kopertoxiciteit beinvloed primair de lever, maar ook andere organen, zoals nieren en hersenen. Ook is een bijwerking van excessief zinkionen slikken dat calcium deficiencies kunnen ontstaan, slechte wondgenezing, misselijheid en diarrhee [220]. [220] adviseert bij ernstige zinkdeficientie een infuus van intraveneus zink, waarbij de patient nauwkeurig gemonitord wordt. Chronisch gebruik van ijzerionen geeft een toename van diabetes mellitus 2, en afname van serum koper en zinkionen. Vitamine D intoxicatie gaat samen met hypercalcemia, dat tot nierfalen kan leiden. Inname van hoge concentraties vitamine B verbruikt magnesium. De nieren halen magnesium terug uit de urine, door middel van kalium. Een magnesiumtekort kan dan overgaan in een kaliumtekort. Het is daarom van belang om alleen tekorten aan te vullen, bij een regulier aangetoond serum tekort. Magnesium zit veel in groene groenten, aardappelen, hele granen en noten [221]. Toxisch bijeffect van teveel magnesium inname is depressie van ademhaling (gedeeltelijke paralyse van borstspieren) [221]. Om de hoeveelheid magnesium te bepalen in het lichaam is de hoeveelheid magnesium die via de urine wordt uitgescheiden een betere maat dan serum magnesium [224]. Vitamine D remt ontsteking [226].

Zinkhomeostase wordt goed gecontroleerd in het gastrointestinale systeem [225]. Bij teveel zinkionen inname treedt minder opname van zinkop via de darmen, en extra aan zink wordt via de nieren uitgescheiden [225]. Acupunctuur omzeilt de tussenstap van de darmen en heeft meer direct invloed via de lokale verandering van de hoeveelheid zinkionen, dat de weerstand verhoogt. Zinkionen stimuleren de vorming van metallothioneine [224]. Metallothioneine aktiveert glutathion en superoxide dismutase [224].

Cerebellum.

De hersenen interpreteren spierbewegingen langs het traject van een meridiaan als een van de vormen van gedrag. De beweging van het lichaam naar voren, opzij en naar achteren kan ook uitgedrukt worden in balans handhaving. Beweging en balanshandhaving gaan hand in hand. De kleine hersenen spelen hier een belangrijke rol bij. Het is vermeldenswaard in het kader van nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen, wat de rol van de kleine hersenen in deze context kan zijn. Het cerebellum (kleine hersenen) neemt 10% in van het hersenvolume, maar bevat meer dan de helft van de totale hoeveelheid hersencellen [164]. De afgelopen 250.000 jaar is het cerebellum sterker geevolueerd dan de prefrontale cortex. Er zijn aanwijzingen dat het cerebellum betrokken is bij emotionele en cognitieve functies. Beschadiging kan in verband gebracht worden met schizofrenie, depressie, bipolaire stoornis, autisme, dementie enepilepsie en syndroom van Schmahmann. Kinderen waarbij uit de kleine hersenen een tumor verwijderd werd, vertoonden teruggetrokken apathisch gedrag, ontroostbaar jammeren, kinderlijk gedrag, vervlakte emoties. De hypothese is dat het cerebellum zowel de grote hersenen als de emotiesystemen monitort, en alle processen in de hersenen stroomlijnt en timed. Het cerebellum zet niet zelf aan tot handelingen, het laat de processen gladjes verlopen: b.v. gelijkmatig in balans lopen. De motorcortex geeft eerst de benen de opdracht te gaan lopen, voordat het cerebellum in actie komt. Hetzelfde doet het cerebellum bij emoties en cognitieve processen. Een niet goede afstemming van het cerebellum op emoties kan bijvoorbeeld leiden tot razernij. Het cerebellum hoort op de rem te trappen, passend bij de situatie. De prefrontale cortex stuurt emoties in principe aan en reflecteert op gedrag. Dit past in de context van het hypothetische mechanisme voor TCM: een acupunctuur behandeling kan als effect hebben dat heftige emoties tijdelijk minder heftig zijn.

Discussie met betrekking tot het pijnmechanisme. Het hier beschreven TCM werkingsmechanisme vertoont elementen van het model voor het pijnmechanisme, de gate-control theorie'' van Melsack en Wall, die plaats zou vinden in de dorsale hoorn van het ruggemerg. [215]. Hierin onderdrukt de ene informatie de andere informatie. Deze competitie tussen, of modulatie van informatie vindt ook plaats in de hersenstam en cortex tussen de mediale route (cognitief en motivatie) en de laterale route (sensorisch) van de pijninformatie [214].

Andere routes van bijdrage aan verlichting van pijn kunnen zijn: via het enzym COMT (catechol-o-methyltransferase) of via membraaneigenschappen. De rol van magnesium met betrekking tot pijn kan mede vertaald worden in het magnesiumafhankelijke enzym COMT (catechol-o-methyltransferase), dat catecholamines afbreekt. Van belang in het kader van het TCM werkingsmechanisme is dat COMT magnesium nodig heeft, en dat magnesium een pijnverminderende werking kan hebben.

Tenslotte: membraaneigenschappen hebben mogelijk invloed op de pijnbeleving. Het mechanisme van anestesie (zoals alkanen en primaire alcoholen) is nog niet opgehelderd, maar men vermoedt dat de structuur van het membraan hierbij een rol speelt [223]. De alcoholen in de membranen absorberen meer watermolekulen, zodat er meer water in de bilipidenlaag komt, wat de doorlaatbaarheid van de membranen beinvloedt. De dikte van de waterlaag en de totale dikte van de membraan hebben elk hun eigen effect. Het beinvloedt de gevoeligheid van de diverse ionkanaaltjes [223]. Ook diverse ionen, zoals zinkionen en calciumionen hebben een invloed op de structuur en doorlaatbaarheid van de membranen [223]. Zinkionen vertonen meer een geleidelijk effect: als functie van de hoeveelheid ionen eerst een toename dan een plateau [223]. Zinkionen binden meer watermoleculen dan calciumionen watermolecule binden [223].

(Omdat zinkionen in de mitochondrien een stimulerende invloed kunnen hebben op de vorming van cholesterol, is een tweede route van membraaninvloed door zinkionen via cholesterol. Ook cholesterol beinvloedt de structuur en dikte van de membraan, maakt het compacter).

Wetenschappelijk onderzoek over het effect van acupunctuur op diverse hersengebieden, inclusief het cerebellum zijn onder meer de volgende artikelen: Prikken van patienten met Parkinson met tremor heeft invloed op het cerebello-thalamo-cortical circuit en cognitieve hersenregios [217]. Hierbij zijn de punten DM20 (BAI HUI) en GB20 (FENG CHI) en de chorea tremor zone – allen in de buurt of op het hoofd gelocaliseerd) toegepast. In een ander onderzoek is gemeten bij ratten, die acupunctuur ondergingen, waarna de rat is gedood en een coupe van de Purkinje cellen in de hersenen is gemaakt, welke in een petrischaaltje gestimuleerd is. Gemeten is dat de actiepotentiaalfrequentie toeneemt [218]. Tenslotte is bij mensen gemeten wat prikken op ST36 (ZUSANLI, buiten-onder de knie gelokaliseerd) een effect in het cerebellum is gemeten met fMRI, afhankelijk van de drukgevoeligheid (de hoogte van de pijndrempel) op het betreffende punt ST36 vooraf aan de acupunctuurbehandeling [219]. De fMRI is hier pas twee weken na de acupunctuurbehandeling uitgevoerd en vergeleken met de fMRI vooraf aan de behandeling [219]. Bij een hoge gevoeligheid vooraf (lage pijndrempel) was bij zowel de linker als de rechterposterior lob van het cerebellum een verhoogde aktiviteit gemeten met fMRI. Echter bij ongevoeligheid was er geen verschil in aktiviteit van het cerebellum gemeten. Bij de medium gevoeligheid (VAS schaal) was alleen de rechter posterior lob van het cerebellulm verhoogd in activiteit [219]. Dit onderzoek demonstreert ook dat gevoeligheid van een acupunctuurpunt een indicatie kan zijn voor het werkzaam zijn van behandelen van dit punt. (Overigens wordt in sommige situaties gekozen voor prikken van andere nog effectievere punten die met betreffend punt samenwerken [58]).

Binnen het cerebellum, in de cerebellaire cortex bevinden zich purkinje cellen, waarbij de synapsen van de parallelle vezels aankomen op de purkinjecel, via glutamaat afhankelijke receptoren met name het lerend onderdeel zijn (verantwoordelijk voor ''long term depression'' [166]. Deze synaps wordt gemoduleerd door serotonine, noradrenaline en acetylcholine. Bij de mens is de hoeveelheid van deze purkinjecel synapsen:10 tot 14e macht. De belangrijkst innervatie van het cerebellum gaat via mossy fibers en climbing fibers, Een andere belangrijke input is serotonerg. Experimenten met een serotonine antagonist kunnen het leren afremmen en eerder ''freezing'' opwekken bij dieren. Ook noradrenaline, geproduceerd in de locus coeruleus arriveert in alle onderdelen van het cerebellum. Noradrenaline is betrokken bij arousal, beslissen en geheugen. Noradrenaline remt de CF-PC synaps, door de vrijmaking van glutamaat uit climbing fibers (afkomstig van de olijfkern) te remmen. Hier heeft arousal invloed op leren. Acetylcholine heeft invloed op cerebellaire cortex en cerebellaire kernen. In de cerebellaire cotex is een toename van GABA gemeten na stimulatie van de werking van acetylcholine door diens receptoren te activeren. Acetylcholine moduleert de cerebellaire informatie verwerking binnen de cerebellaire cortex. de PF-PC synaps integreert binnenkomende signalen over milliseconden (AMPA receptor) en secondes mGu1 receptor) tot dagen en jaren door plastische veranderingen. De neurotransmitters serotonine, noradrenaline en acetylcholine beinvloeden dit locale leerproces en geheugenspoor in hetde cerebellaire cortex. Cerebellaire purkinjecellen verhogen spontane simpel spikes en nemen af in respons op glutamaat, na toevoeging van serotonine. Serotonine faciliteert long-term depression (betrokken bij leerprocessen) [165].

Interessant in de context van het hypothetische mechanisme voor TCM, is dat de productie van serotonine afhankelijk is van zink, van noradrenaline van koper en de werking van acetylcholine via diens receptor onder invloed staat van magnesium. Anderszijds is de signaaloverdracht van de neurotransmitter glutamaat afhankelijk van zowel koper-, zink- als magnesiumionen. Input vanuit de zintuigen naar de hersenen zijn glutamaat afhankelijk.



In een volgend hoofdstuk zal met behulp van dit TCM werkingsmechanisme worden beschreven hoe polsdiagnose beschreven kan worden in koper-, zink- en magnesiuminvloeden. Een aantal veel gebruikte TCM termen zullen beschreven worden. Eigenschappen van acupunctuurpunten op onderarmen en onderbenen (shu transporting points) zullen ook uitgedrukt worden in invloed van omgevingstemperatuur, en bewegingspatronen.

Tenslotte: er zijn in dit model voor het werkingsmechanisme van acupunctuur vele verbanden gelegd, op basis van koper, zink- en magnesiumionen. Dit is in vele kleine stappen afzonderlijk, gesteund door wetenschappelijke literatuur, beschreven. Heel belangrijk is, om te meten, of dit ook geldt vanaf een acupunctuurbehandeling tot het effect bij de client, in termen van verandering in biochemie van mitochondrien, bindweefsel, neurale geleiding. Zoals bij elk onderzoek over de mens, is er in dit moeilijke onderzoek sprake van vele factoren. Het beschreven werkingsmechanisme van TCM kan pas acceptabel zijn als de uitkomst van deze metingen passen in het model. Acupunctuur wordt beschouwd als een bevordering van zelfgenezend vermogen: is het lichaam in staat te reageren met een dusdanig groot verschil in zink-, koper- en magnesium, dat het effect meetbaar is? De ‘’dosis’’ of sterkte is van belang, en zou passend moeten zijn bij verschillen die optreden bij natuurlijke gedragsveranderingen en fysiologie. Bijvoorbeeld, er is gemeten is dat acupunctuur een dempende werking kan hebben bij depressie: in de hersenen is bij depressie een toename van de ratio van concentratie koper/zink gemeten; acupunctuur verlaagde deze ratio; en: ook een antidepressivum verlaagde deze ratio [4].


Literatuur

[1] Yan X, Zhang X, Liu C, et al (2009). Do acupuncture points exist? Phys.Med.Biol.54(9), pp. 143-150. N143-50. doi:10.1088/0031-9155/54/9/N01. Epub 2009 Apr 8.

[2] Bo S, Milanesio N, Schiavone C, et al. (2011) Magnesium and trace element intake after a lifestyle invention. Nutrition 27, 108-11.

[3] Torshin, IY, Gromova OA (2009). Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practive. Nova Science publishers, Inc, New York. 2009017715.

[4] Zhou HH, Lu F, Chen SD, Zhou ZH, Han YZ, Hu JY. (2011). Effect of electroacupuncture on serum copper, zinc, calcium and magnesium levels in the rats depression. J Tradit Chin Med. Jun; 31 (2), pp. 112-4.

[5] Michos C, Kalfakakou V, Karkabounas S, Kiortsis D, Evangelou A (2010). Changes in copper and zink plasma concentrations during the normal menstrual cycle in women. Gyneacol. Endocrinol. 26(4): pp 250-5.

[6] Dhillon KS, Singh J, Singh Lyall J (2011) A new horizon into the pathobiology, etiology and treatment of migraine. Medical hypotheses 77, 147-151.

[7] Ji LL, Kang C, Zhang Y (2016). Exercise-induced hormesis and skeletal muscle health. Free Radical Biology and medicine. http://dx.doi.org/10.2016/j.freeradbiomed.2016.02.025

[8] Merry TL and Ristow M. (2016). Nuclear factor erythroid-derived2-like 2 (NFE2L2) mediates exercise-induced mitochondrial biogenesis and the anti-oxidant response in mice. J Physiol. pp 1-13.

[9] Baynes JW and Dominiczak MH (2012). Medical biochemistry, third edition.ISBN 978-0-323-05371-6, H42.

[10] Torres-Vega A, PLiego-rivero BF, Otero-Ojeda GA et al. (2012). Limbic system pathologies associated with deficiencies and excesses of the trace elements iron, zinc, copper, and selenium. Nutrition Reviews, 70(12): 679-92.

[11] Teng L, Zhang J, Dai M, Wang F, Yang H. 2015. Correlation between traditional chinese medicine symptom patterns and serum concentration of zinc, iron, copper and magnesium in patients with hepatitis B and associated liver cirrhosis. Journal of TCM, 35(5): 546-550.

[12] Chen M, cheng N,Chen Y (1995). The effect of moxibustion on gastric mucosa in rats and its relation to copper, zinc contents in serum. Zhen Ci Yan Jiu, 20(2), 45-7.

[13] Tampa BI, Leon MM and Petreus T (2013). Common trace elements alleviate pain in an experimental mouse model. J of Neuroscience research 91, pp: 554-561.

[14] Grober U, Schmidt J, and Kisters K. (2015). Magnesium in prevention and therapy. Nutrients, 7, 8199-8226.

[15] Zhou Q., Wang D., Xu J, Chi B. (2016). Effect of Tauroursodeoxycholic acid and 4-phenylbutyricc acid in copper and zink in Type 1 diabetes Mice mode. Biol Trace Elem Res 170: 348-56.

[16] Tu W, Cheng R, Cheng B et al. (2012). Analgesic effect of electroacupuncture on chronic neuropathic pain mediated by P2X3 receptors in rat dorsal root ganglion neurons. Neurochemistry international 60, 379-386.

[17] Wen T, Fan X, Li M et al. (2006). Changes of metallothionein 1 and 3 mRNA levels with age in brain of senescence-accelerated mice and the effects of acupuncture. Am J Chin Med 34(3):435-47.

[18] Lucero HA, Kagan, HM (2006). Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function. Review. Cell life sci 63,2304-16.

[19] Smith-Mungo L, Kagan H. (1998). Lysyl oxidase priorities, regulation and multiple functions in biology. Matrix biology vol 16/1997/8, 387-98.

[24] Grattan DR, Kokay IC. (2008). Prolactin: a peleiotropic neuroendocriene hormone. J of Neuroendocrinology.20, 752-63.

[25] Humann-Ziehank E., Menzel A, Roehrig P. et al. (2014). Acute and subacute response of iron, zinc, copper and selenium in pigs experimentally infected with actinobacillus pleuropneumoniae. Metallomics, 6, 1896-79.

[26] Mastorakos G, Pavlatou M, Diamanti-Kandarakis E et al. (2005). Exercise and the stress system. Hormones 4(2): 73-89.

[27] Tang MW, Reedquist KA, Carcia S et al. (2016). The prolactin receptor is expressed in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis synovial tissue and contributes to macrophage activation. Rheumatooy 55: 2248-59.

[28] Du J, Zhu M Bao H et al. (2016). The role of nutrients in protecting mitochondrial function and neurotransmitter signaling: implications for the treatment of depression, PTSD and suicidal behaviors. Crit rev food sci nutr 56(15): 2560-2578.

[29] Fitzgerald P., Dinan TG. (2008). Prolactin and dopamine: what is the connection?, a review article. J of Psychopharmacology 22(2), 12-19.

[35] Mathie A., Sutton GL, Clarke CE, Veale EL (2006). Zinc and copper: pharmacological probes and endogenous modulators of neuronal excitability. Pharmacology and therapeutics, 111, 567-583.

[37] Huidobro-Toro JP, Lorca RA, Coddou C. (2008). Trace metals in the brain: allosteric modulators of ligand-gated receptor channels, the case of ATP-gated P2X receptors. Eur Biophys J 37, 301-14.

[38] Acuna-Castillo C, coddou c, Bull P. et al. (2007). J of Neurochemistry 101, 17-26.

[41] Siliburska J. Bogdanski P., Jakabowski H. (2014). The influence of selected anti hypertensive drugs on zinc, copper and iron status in spontaneously hypertensive rats. Eur. J. Pharmocol. http://dx.doiorg/10.1016/j.ejphar2014.06.uc.

[43] Danscher G, Jo SM, Varea et al. (2001). Inhibitory zinc-enriched terminals in mouse spinal cord. Neuroscience 105(4), 941-7.

[44] Da Silva MD, Bobinski F, Sato KL at al. (2015). IL-10 cytokine released from M2 macrophages is crucial for analgesic and anti-inflammatory affects of acupuncture in a model of inflammatory muscle pain. Mol Neurobiol 51: 19-31

[45] Cortese-Krott MM, Kulakov L, Oplander C, et al (2014). Zinc regulates iNOS-derived nitric oxide formation in endothelial cells. Redox Biology 2, 945-54.

[46] Stefanelli C, Ferrari F, Rossoni C etal. (1993). [47] Franques J, Gazzola S (2013). Metabolic and nutritional neuropathies, update in diabetes, vitami B12 and copper deficiency. rev. Neurol. (Paris). 169(12): 991-6

[49] Solmonson A and Mills EM (2016). Uncoupling proteins and the molecular mechanisms of thyroid thermogenesis. Endocrinology, 157(2), 455-62.

[50] McMaster D, McCrum E, Patterson CC. [1992] Serum copper and zinc in random samples of the population of Northern Ireland. Am J. Clin. Nutr 56, 440-6.

[51] Siliburska J. Bogdanski P., Jakabowski H. (2014). The influence of selected anti hypertensive drugs on zinc, copper and iron status in spontaneously hypertensive rats. Eur. J. Pharmocol. http://dx.doiorg/10.1016/j.ejphar2014.06.uc.

[52] Yokoyama K, Araki S, Sato H, and AONO H (2000). Circadian rhythms of seven heavy metals in plasma erythrocytes and urine in men: observation in metal workers, Industrial health, 38, 205-12.

[56] Krezel A, Maret W. (2017). The functions of metamorphic metallothioneins in zink and copper metabolism. Int J of Molec Sciences. 18, 1237 doi: 10.3390ijms18061237.

[59] Odashima M, Otaka M, Jin M. et al. (2002). Indction of 72-kDa heat shock protein in cultured rat gastric mucosal cells and rat gastric mucosa by zinc-L carnosine. Dig.Dis Sci 47(12), pp: 2799-804.

[69] Zhang D, Jin T, Xu Y et al. (2012). Diurnal and sex-related difference of metallothionein expression in mice. J of Circ Rhythms 10:2.

[71] Odashima M, Otaka M, Jin M. et al. (2002). Indction of 72-kDa heat shock protein in cultured rat gastric mucosal cells and rat gastric mucosa by zinc-L carnosine. Dig.Dis Sci 47(12), pp: 2799-804.

[72] Kirchoff P, Sacrates T, Sidani S et all. (2011). Zinc salts provide a novel prolonged and rapid inhibition of gastric acid secretion. Am. J. Gastro.enterol. 106(1): pp: 62-70.

[73] Wolonicioj M, Milewska E, Roszkowska-Jakimiec W. (2016). Trace elements as an activator of antioxidant enzymes. Postep Hig Med Dosw. 31, 70(0): 1483-98.

[85] Birinyi A, Parker K, Antal M et al. (2001). Zinc colocates with GABA and glycine in synapses in the lamprey spinal cord. J. Comp.Neural 433(2): 208-21.

[91] Bastos P, Gomes T, Ribeiro L. (2017). Catechol-O-Methyltransferase (COMT): an update on its role in cancer, neurological and cardiovascular diseases. In: Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, 173. springer. Editors: Nilius, Tombe, Gudermann, Jahn, Lill, Petersen ISBN 978-3-319-61366-6, 7-39.

[92] Kuznetsova SS, Azarkina NV, Vygodina TV et al. (2005). Zinc ions as cytochrome c oxidase inhibitors: two sites of action. Biochemistry (Moscow). 70(2) 128-136.

[93] Rahman K, Rahman F, Rahman T. (2009). Dopamine-beta hydroxylase, its cofactors and other biochemical parameters in the serum of neurological patients in Bangladesh. Int J of Biomed Sc. 5(4). 395-401.

[94] Rahman MT, Haque N, Hayaty N et al. (2017). Origin, function and fate of metallothionein in Human blood. In: Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, 173. springer. Editors: Nilius, Tombe, Gudermann, Jahn, Lill, Petersen ISBN 978-3-319-61366-6, 41-62.

[100] Prins JM, Fu L, Guo L Wang Y. (2014). Cd2+ induced alteration of the global proteome of huma skin fibroblast cells. J of proteome research. 13, 1677-87.

[102] Mittag J, Behrends T, Nordstroem K et al. (2012). Serum copper as a novel biomarker for resistance to thyroid hormone. Biochem. J. 443, 103-9.

[106] Koning HM, Van Roon E, Zuurmond WWA (2002). Chronische pijn en de NMDA receptor. Ned. Tijdschrift voor neurologie. Neurofarmacologie, nr 6, 481-6.

[107] Toume E, Tsuda M, Khakh BS, K Inoue.(2016). Chapter 10 On the role of ATP-gated P2X receptors in acute, inflammatory and neuropathic pain.

[108] Trang T, Salter MW (2012). P2x4 purinoceptor signaling in chronic pain. Purinerge signaling, 8: 621-8.

[109] Burnstock G. (2009). Acupuncture: a novel hypothesis or the involvement of purinergic signalling. Medical Hypotheses 73: 470-472.

[110] Tu W, Cheng R, Cheng B et al. (2012). Analgesic effect of electroacupuncture on chronic neuropathic pain mediated by P2X3 receptors in rat dorsal root ganglion neurons. Neurochemistry international 60, 379-386.

[111] Huidobro-Toro JP, Lorca RA, Coddou C. (2008). Trace metals in the brain: allosteric modulators of ligand-gated receptor channels, the case of ATP-gated P2X receptors. Eur Biophys J 37, 301- 14.

[113] Lisman, J. Grace AA, Duzel E. (2011). A neoHebbian framework for episodic memory: role of dopamine-dependent late LTP. Trends Neurosci. 34(10) 536-47.

[130] Colvin RA, Holmes WR, Pontaine CP and Maret W (2010). Cytosolic zinc buffering and muffling: their role in intracelular zinc homeostasis. Metallomics 2, 306-317.

[144] Kotani M, et al. (2013). Magnesium and calcium deficiencies additively increase zinc concentrations and metallothionein expression in the rat liver. Br J Nutr.

[145] King JC (2011). Zinc: an essential but elusive nutrient. Am J Clin Nutr 94: 679s-84s

[147] Cruz KJX, Oliveira de, ARS et al. (2015). Antioxidant role of zinc in diabetes melitus. World j of diabetes 6(2).

[152] Heim AB, Chung D, Florant GL, Chicco AL (2017). Tissue-specific seasonal changes in mitochondrial function of a mammalian hibernator. Am J physiol Regul Integr Comp PHysiol 313: R180-R190.

[155] Finley LWS, Haigis MC. (2009). The coordination of nuclear and mitochondrial communication during aging and calorie restriction. Ageing Res Rev 8(3): 173-88.

[156] Chandel NS, Budinger GSR (2007). The cellular basis for diverse responses to oxygen. Free radical biology and medicine 42, 165-174.

[157] Cerri M, Luppi M, Tupone D et al (2017). REM sleep and endothermy: potential sites and mechanism of a reciprocal interference. Frontiers in physiology, 8 , 624.

[158] Koban M, Swinson KL (2005). Chronic REM-sleep deprivation of rats elevates metabolic rate and increases UCP1 gene expression in brown adipose tissue. Am J Physiol. Endocrinol Metab 289: E68-E74.

[159] Dralle D, Bodeker RH (1980). Serum magnesium level and sleepbehavior of newborn infants. Eur J pediatr. 134(2): 239-43.

[160] Swick AG et al. (1988). Changes in GDP binding to brown adipose tissue mitochondria and the uncoupling protein. Am J Physio. 255, E865-70.

[171] Kolisek M. Zsurka G et al. (2003). Mrs2p is an essential component of the major electrophoretic Mg2+ influx system in mitochondria.

[172] Bui DM, Gragan J, Jarosch E et al. (1998). The bacterial magnesium transporter corA can functionally substitute for its putative homologue Mrs2p in the yeast inner mitochondrial membrane. T of Biol. chem. (2740 20438-43.

[173] Garcia-Aguilar A, Cuzxva JM (2018). A review of the inhibition of the mitochondrial ATP synthase by IF1 in vivo: preprogrammig energy metabolism and inducing mitohormesis. Frontiers in physiology, sep . doi: 10.3389/phys.2018.01322.

[175] Klein.G. (1981). Effect of the natural ATPase inhibitor on the binding of adenine nucleotide, and inorganic phosphate to mitochondrial F1-ATPase. Biochim.Biophys. Acta.

[179] Romani AMP, Scarpa A (2000). Regulation of cellular magnesium. Frontiers in Bioscience 5, d720-734.

[180] Gisowski C, Zalzer C and Bourque CW. (2018). Activation of organum vasculosum neurones and water intake in mice by vasopressin neurones in the suprachiasmatic nucleus. J. of Neuroendocrinology 30 e12577.

[181] Gizowski C, Trudel E, et al. (2017). Central and peripheral roles of vasopressin in the circadian defense of body hydration. kBest Practice and research clinical endocrinology and metabolisme 31, 535-46.

[185] Xu Z et al (2018). Cold exposure induces nuclear translocation of CRTC3 in brown adipase tissue. J Cell Biochem.

[186] Wen J et al (2019). Effects of thyroid hormones and cold acclimation on the energy metabolism of the striped mamster (Cricetulus barabensis), J. Comp Physiol B.

[187] Chinonye Udechukuw M et al. (2016). Prospects of enhancing dietary zink bioavailability with food-derived zinc-chelating peptides. Food Funct. 7. 4137.

[188] Wang C. et al (2015). Degradation and antioxidant activities of peptides and zinc-peptide complexes during in vitro gastrointestinal digestion. Food Chemistry 173, 733-40.

[189] Boutrou R, Coirre E et al. (2010). Phosphorylation and coordination bond of mineral inhibit the hydrolysis of the B-casein (1-25) peptide by intestinal brush-border membrane enzymes. J. Agric. Food Chem. 58, 7955-7961.

[190] Chabance B et al. (1998). Casein peptide release and passage to the blood in humans during digestion of milk or yogurt. Biochimie. 80(2), 155-65.

[191] Sandstrom B, Cederblad A, Lonnerdal B. (1993). Zinc absorption from human milk, cow's milk, and infant formulas. Am J Dis Child 137(8): 726-9.

[192] Chu A. et al. (2017). Plasma/serum zinc status during exercise recovery: a systematic review and metaanlaysis. Sports Med. 47(1): 127-34.

[193] Geers C, Gros G. (2000). Carbon dioxide Transport and corbonic anhydrase in blood and muscle. Physiol. reviews 80(2), 681-715.

[198] Cripani G, Nurchi VM, Fanni D et al. (2010). Copper related diseases: from chemistry to molecular pathology. Coord.Chem.Rev 254, pp: 876-89.

[199] Grubman A, White AR. (2014). Copper as a key regulator of cell signalling pathways. Expert revieuws in molecular medicine 16, pp 1-16.

[200] Burstein R, Noseda R, Borsook D (2015). Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J.of Neuroscience, 35(17): 6619-29.

[210] Canto de Souza L. et al. (2017). Carbonic anhydrase activation enhances object recognition memory in mice through phosphorylation of the extracellular signal-regulated kinase in the cortex and the hippocampus. Neuropharmacology, 118, 148-56.

[211] Vaughan-Jones RD et al. (2009). Intracellular pH regulation in heart. review. J.Mol Cell Cardiol. 46(3): 318-31.

[212] Amboken B, Binitha MP, Sarita A (2013). Zinc deficiency associated with hypothyroidism: an overlooked cause of severe alopecia. Int J Trichology 5(1), 40-2.

[213] Supuran CT (2008). Carbonic anhydrases: novel therapeutic appilcations for inhibitors and activators. Nature Pulisching group, feb (7). 168-81.

[214] Melzack R, Casey KL, (1968). Sensory, motivational, and central control determinants of pain: a new conceptual model. In Kenshalo D, editor. The skin senses. Springfield 423-439.

[215] Melzack R, Wall P. (1965). Pain Mechanisms: a new theory. Science. 150, 971-9.

[216] Xie Y, Huo F, Tang J. (2009). Cerebral cortex modulation of pain. Acta Pharmacol Sin. 30, 31-41.

[217] Li Z, Chen J et al. (2018). Acupuncture modulates the cerebello-thalamo-cortical circuit and cognitive brain regions in patients of Parkinson’s disease with tremor. Front Aging Neurosci. 5(10) 206.

[218] Huang L, Wan C et al. (2018). Effect of acupuncture pretreatment on action potential of cerebellar Purkinje cells in ex vivo ischemic rat brain slices. Nan Fang Yi Ke Da Xue Bao 38(6): 677-82.

[219] Li M, Lu FJ et al (2013) Effect of acupuncture stimulation of Zusanli (ST36) in cerebral regional homogeneity in volunteer subjects with different constitutions: a resting-state fMRI studi. Zhen Ci Yan Jiu 38(4), 306-13

[220] Saghaleini SD, Dehghan K et al. (2018). Pressure ulcer and nutrition. Indian J Crit Care Med. 22(4): 283-89.

[221] Romani AMP. (2018). Beneficial role of Mg2+ in preveintion and treatment of hypertension. Int. J. of hypertension. https:doiorg/10.1155/2018/901372.

[222] Megumi K. Ki Hyuan K et al. (2013). Magnesium and calcium deficiencies additively increase zinc concentrations and metallothionein expression in the rat liver. British J. of Nutrition, 109, 425-32.

[223] Kucerka N. Gallova J and Uhrikova D. (2019). The membrane structure and function affected by water. Chemistry and Physics of Lipids 221 140-44.

[224] Rhahman MT, Hossain A et al. (2019). Zinc and metallothionein in the development and progression of dental caries. Biol. Trace Med. Res. 187: 51-8.

[225] Mertens K, Lowes D et al (2015). Low zinc and selenium concentrations in sepsis are associated with oxidative damage and inflammation. Brit. J. of Anaesthesia feb, 990-999.

[226] Jamilian M, Mirhosseini N et al. (2019). The effects of magnesium-zinc-calciu-vitamine D co-suppementation on biomarkers of inflammation, oxidative stress and pregnancy outcomes in gestational diabetes. BMC Pregnancy and Childbirth. 19:107.

[227] Cruz CJM, Oliveira RS et al. (2015). Antioxidant role of zinc in diabetes mellitus. World J Diabetes 6(2): 333-7.

[228] Oteiza PI. (2012). Zinc and the modulation of redox homeostasis. Free Radic Biol Med 53(9): 1748-59.

[229] Zalewska M, Trefon J and Milnerowicz H. (2014). The role of metallothionein interactions with other proteins. Proteomics 14, 1343-56.

[230] Seve M, Chimienti F, Favier A. (2002). Role of intracellular zinc in programmed cell death. Review article. Pathol. Biol (paris) 50(3):212-21.

Pdf versie van dit verhaal:

Westers Medische beschrijving van het TCM werkingsmechanisme